依木兰

Imuran 是一种免疫抑制药物，其活性成分是硫唑嘌呤。

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適應症 Imurana

它与皮质类固醇或其他具有免疫抑制作用的药物联合使用 - 作为在移植单个器官（心脏，肾脏或肝脏）后防止体内发生排斥反应的手段，此外 - 还可以减少肾移植后体内对皮质类固醇的需求。

作为单一治疗药物或与GCS或其他药物联合使用，它通常用于治疗以下疾病：

• 严重类型的类风湿性关节炎；
• SKV；
• 多发性肌炎伴有皮肌炎；
• 处于慢性发展阶段的活动性自身免疫性肝炎；
• 寻常型天疱疮；
• 结节性多动脉炎；
• 自身免疫性溶血性贫血；
• 难治性慢性ITP；
• 复发型多发性硬化症。

發布表單

以片剂形式释放，每片25片，每个泡罩包装。盒内有4个泡罩板。

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藥效學

硫唑嘌呤是6-甲基吡咯烷酮（6-MP）的衍生物，本身无活性，但可作为嘌呤拮抗剂。其免疫抑制作用需要经细胞吸收，随后在细胞内合成代谢，并在此过程中形成NTG（非硫代半胱氨酸）成分。这些成分与其他衰变产物（例如6-MP的核糖核苷酸）一起，抑制嘌呤的从头结合以及嘌呤核苷酸之间的相互转化。此外，NTG被整合到核酸中，有助于增强片剂的免疫抑制特性。

其他可能的作用机制包括抑制核酸内的大多数生物合成途径，从而延迟细胞增殖（参与扩增和测定免疫反应的细胞）。

考虑到这种作用机制，服用药丸的药效会在几周甚至几个月后显现。

目前尚无法确切确定甲基硝基咪唑（硫唑嘌呤的分解产物，而非6-甲基咪唑）的作用机制。但在某些体系中，它对硫唑嘌呤活性的影响甚至比对6-甲基咪唑的影响更强。

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藥代動力學

血浆 6-MP 和硫唑嘌呤水平与药物疗效或药物毒性没有明显的相关性。

吸收。

硫唑嘌呤的吸收不稳定且不完全。服用50毫克6-甲基吡咯烷酮（6-MP）时，其平均生物利用度为47%（范围为27-80%）。整个胃肠道（包括胃、盲肠和小肠）的吸收量是均匀的。然而，服用硫唑嘌呤后，6-MP的吸收量存在差异，因此在不同的吸收部位可能存在差异。在这种情况下，小肠的吸收量最高，胃的吸收量中等，盲肠的吸收量最低。

虽然尚未进行硫唑嘌呤与食物相互作用的试验，但已对与硫唑嘌呤相关的6-甲基吡咯烷酮（6-MP）的药代动力学参数进行了研究。与夜间未进食相比，摄入牛奶或食物后，6-MP的平均相对生物利用度降低约26%。6-MP在牛奶中的不稳定性是由于黄嘌呤氧化酶（半小时内分解30%）。药片应在摄入牛奶/食物前至少60分钟或摄入后3小时服用。

分配。

药物分布容积的平衡值未知。6-MP成分的平均平衡值（±标准差概率）为0.9±0.8 l/kg，但由于6-MP成分不仅分布于肝脏，还分布于全身，因此该值可能被低估。

口服或静脉注射该药时，脑脊液中6-MP成分的浓度很低，甚至可忽略不计。

代谢过程。

硫唑嘌呤在体内被GST物质快速分解，转化为6-甲基咪唑（6-MP）和甲基硝基咪唑。6-甲基咪唑迅速穿透细胞膜，并进一步通过多级途径，进行广泛的代谢，转化为活性和非活性的衰变产物（需要注意的是，没有哪一种酶被认为是占主导地位的）。由于代谢过程复杂，单一酶的抑制无法解释所有现有的弱效应或强骨髓抑制病例。

最常见的是，负责6-MP及其后续衰变产物代谢的酶是：TPMT（黄嘌呤氧化酶）、GPRT和IMPDH。参与活性和非活性衰变产物形成过程的其他酶包括GMPS（促进NTG的形成）以及ITPase。

硫唑嘌呤成分也经醛氧化酶代谢，形成8-羟基硫唑嘌呤单元，该单元可能具有药用活性。然而，也存在许多通过其他途径形成的无活性分解产物。

有证据表明，基因多态性（编码参与药物活性物质代谢的不同酶系统的基因）可以预测使用药片的副作用。

排泄。

当服用100毫克^35S-硫唑嘌呤时，约50%的放射性物质经尿液排出，另有12%在24小时后经粪便排出。尿液中的主要成分通常是无活性的硫尿酸氧化分解产物。不到2%的物质以6-甲基硫唑嘌呤或硫唑嘌呤的形式经尿液排出。硫唑嘌呤排泄率高，在志愿者中总清除率超过3升/分钟。目前尚无关于该成分肾脏清除率或半衰期的数据。6-甲基硫唑嘌呤的肾脏清除率和半衰期分别为191毫升/分钟/平方米^和0.9小时。

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劑量和管理

药片应在进食前至少 20 分钟或进食后 3 小时服用（也包括喝牛奶）。

器官移植时使用成人剂量。

考虑到免疫抑制方案，治疗第一天允许每日剂量最高可达5毫克/公斤体重，分2-3次服用。维持剂量为1-4毫克/公斤体重/天，并根据患者血液学耐受性以及临床情况确定。

测试结果表明，使用 Imuran 治疗应该是长期的，没有任何特定的时间框架，即使服用小剂量药物也是如此，因为存在移植器官排斥的风险。

治疗多发性硬化症的剂量大小。

对于间歇性多发性硬化症（复发型），建议每日服用2-3毫克/公斤体重，分2-3次服用。为了达到治疗效果，可能需要服药超过12个月。疗程结束后，可开始监测病情进展。

其他病理的剂量大小。

标准初始剂量为 1-3 mg/kg/天，但应根据临床反应（治疗数周或数月后出现）和血液学耐受性进行调整。

药物起效后，应将维持剂量降至最低维持剂量。如果3个月疗程后症状仍未改善，则应重新考虑是否继续使用该药物。

该药物的维持剂量为1-3毫克/千克/天。更精确的剂量取决于患者的个体反应，以及其病情和血液学耐受性。

孩子们。

儿童器官移植后预防排斥反应的剂量与成人没有区别。

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在懷孕期間使用 Imurana

在肾衰竭患者的肾脏移植中，与 Imuran 联合使用可观察到男性和女性的生育能力均有所提高。

在没有评估使用效益/风险比的情况下，禁止给孕妇开这些药片。

目前尚无关于该药物对人类致畸性的明确信息。动物试验表明，在器官形成期使用该药物会导致不同程度的先天性畸形。与服用其他细胞毒性药物一样，在性伴侣一方使用该药物期间，双方均应使用高质量的避孕措施。

有报道称，孕妇服用该药物，尤其是与GCS联合使用时，会导致早产和低出生体重婴儿。此外，也有报道称，母亲或父亲服用Imuran后，会发生流产。

研究还发现，活性成分及其分解产物通过胎盘从母亲转移到孩子身上。

部分孕期服用该药的母亲所生的婴儿会出现血小板减少症和白细胞减少症。因此，必须密切监测孕妇的血细胞计数。

如果可能，应避免在怀孕期间服用该药物，因为该药物可能对胎儿产生负面影响。患有类风湿性关节炎的孕妇也禁止服用该药物。如果决定在怀孕期间服用该药物，或在治疗期间已怀孕，应立即告知患者该药物可能对胎儿造成高风险。

哺乳期母亲应注意，服药后，6-MP元素会渗入母乳。因此，建议服药期间停止哺乳。

禁忌

禁忌症包括：对6-MP、硫唑嘌呤及其他药物成分过敏者。患有多发性硬化症的儿童也不应服用该药。

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副作用 Imurana

服用药片可能会引起某些副作用：

• 侵袭性或感染性并发症：器官移植后，接受依木兰联合其他免疫抑制剂治疗的患者，通常会出现真菌、病毒或细菌感染。有时，患者对细菌和病毒的敏感性会随着真菌感染而增加（这包括由水痘病毒、带状疱疹病毒和其他感染性毒株引起的严重感染和非典型疾病）。单独观察到与JC病毒相关的进行性皮质下脑病；
• 恶性和良性肿瘤（包括囊性息肉）：罕见情况下，可发生肿瘤，包括黑色素瘤（及其他类型的皮肤癌）、非霍奇金淋巴瘤 (NHL)、肉瘤（包括卡波西淋巴瘤和其他类型）、宫颈癌，以及急性髓系白血病和骨髓增生异常。接受免疫抑制剂治疗的患者，尤其是在器官移植后，罹患NHL和其他恶性肿瘤（主要是皮肤癌）、宫颈癌或肉瘤的可能性会增加。因此，应以最低有效剂量进行治疗。服用免疫抑制剂的类风湿性关节炎患者罹患NHL的可能性增加，很可能与疾病本身有关；
• 淋巴和体循环：经常观察到白细胞减少症或骨髓功能抑制。血小板减少症经常发生。有时会发生贫血。全血细胞减少症，巨幼细胞性或再生障碍性贫血以及粒细胞缺乏症和红细胞发育不全很少发生。这些疾病尤其出现在有骨髓毒性倾向的个体中 - 例如，缺乏 TPMT 元素的人，以及肾功能不全/肝功能不全的人。此外，在与别嘌呤醇合用时未减少 Imuran 剂量的患者中也会出现此类疾病。在治疗期间，还检测到红细胞体积可治疗的增加（取决于剂量）和红细胞内血红蛋白含量的增加。同时，注意到骨髓功能
• 免疫紊乱：有时会出现不耐受反应。TEN 或 Stevens-Johnson 综合征单独出现。定期服用药片会导致个体临床表现，即超敏反应症状。其中包括呕吐、发冷、头晕、腹泻、全身不适、恶心、皮疹、发热、伴有皮疹的血管炎以及肌痛关节痛、功能性肾/肝功能紊乱、血压降低和胆汁淤积。很多时候，在重复使用该药物后，这些副作用会再次出现。通常，立即停药和（如有必要）支持治疗措施有助于患者康复。随着身体其他重大变化的发展，有死亡的个别报告。如果患者出现不耐受，则需要仔细评估是否继续治疗疗程；
• 肺部以及胸骨的病变：偶尔会出现可治愈的肺炎；
• 胃肠道病变：常出现恶心（饭后服药可避免）。有时可发生胰腺炎。偶尔可发生憩室炎或结肠炎，以及器官移植后肠穿孔和肠道炎症患者出现严重腹泻。
• 肝胆功能障碍：有时可能出现肝功能障碍或胆汁淤积，可能与超敏反应有关（如果出现这些异常，停药后通常会恢复正常）。罕见情况下，会出现危及生命的肝损伤（长期服药，尤其是器官移植后）。组织学检查可见肝紫癜、肝窦扩张，以及血栓形成和再生型结节性增生。部分病例中，停用依木兰后肝脏组织学表现出现短暂或稳定的改善。肝毒性表现为胆红素、碱性磷酸酶和血清转氨酶升高；
• 皮下层和皮肤受损：偶尔会出现脱发。即使持续治疗，这种症状通常也会自行消失。药物使用与脱发发展之间尚无100%的关联；
• 其他疾病和表现：出现心律失常、脑膜炎、头痛或感觉异常、嘴唇和口腔出现病变、皮肌炎或重症肌无力等疾病恶化，以及味觉或嗅觉受体障碍。

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過量

过量服用的症状包括：咽喉溃疡、出血、瘀伤和感染——这些是药物中毒的主要症状，是由于骨髓功能受到抑制而产生的。中毒后9-14天达到高峰。慢性中毒比急性中毒更容易出现此类症状。有资料显示，一名受害者单次服用了7.5克该药物，立即出现恶心、呕吐和腹泻等症状。随后出现白细胞减少和肝功能障碍。康复期间未出现并发症。

由于该药物无解毒剂，需要密切监测血细胞计数，并进行一般支持治疗。如果在中毒后1小时内未采取活性炭等积极措施，则可能无效。

根据受害者的情况和国家对中毒治疗的建议进行支持治疗。

目前尚无关于透析治疗药物中毒效果如何的信息，但已知硫唑嘌呤可部分透析。

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與其他藥物的相互作用

疫苗。

该药物的免疫抑制特性可能对活疫苗的活性产生非典型且潜在的负面影响，因此禁止对正在接受 Imuran 治疗的人进行疫苗接种。

可能会出现对非活性疫苗的轻微反应——当将乙肝疫苗注射到接受药物和皮质类固醇联合治疗的患者体内时，就会出现这种情况。

一项小规模临床试验的结果显示，在服用标准剂量的药物时，身体对注射多价肺炎球菌疫苗的反应不会受到损害（基于对抗荚膜类型特异性抗体的平均值的评估）。

该药物与其他药物的组合。

利巴韦林。

利巴韦林抑制IMPDH酶，导致活性6-TGN生成量减少。依木兰与该药物合用时，曾观察到严重的骨髓抑制。因此，禁止将这些药物合用。

骨髓抑制剂与细胞抑制剂。

建议尽量避免与具有骨髓抑制特性的药物（例如青霉胺）以及细胞抑制剂合用。有资料显示，与复方新诺明合用可能导致严重的血液系统疾病。

也有证据表明硫唑嘌呤与血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂联合使用时可能出现血液学异常。

如果与 Imuran 联合使用，还可能增强吲哚美辛和西咪替丁的骨髓抑制特性。

别嘌呤醇与硫嘌呤醇和氧嘌呤醇。

上述物质抑制了黄嘌呤氧化酶的活性，导致具有生物活性的6-硫代肌苷酸转化为无生物活性的6-硫尿酸的程度降低。因此，当上述药物与硫唑嘌呤或6-MP合用时，后者的剂量应减少25%。

氨基水杨酸盐。

有证据表明，氨基水杨酸衍生物在体外和体内（例如美斯拉嗪与奥沙拉嗪或磺胺吡啶）均抑制TPMT酶。因此，当与这些成分联合使用时，有必要考虑可能需要降低依木兰的剂量。

甲氨蝶呤。

口服20 mg/m2可使尿液中平均6-MP水平^升高约31%，静脉注射2或5 g/m2的甲氨蝶呤可分别使这些值^升高69%和93%。因此，当硫唑嘌呤与甲氨蝶呤大剂量联合使用时，需要调整药物剂量以维持血液中所需的白细胞计数。

该药物对其他药物的影响。

抗凝剂。

有资料显示，醋硝香豆素和华法林与硫唑嘌呤合用时，其抗凝作用会被抑制。这可能需要服用更大剂量的抗凝剂。因此，合用这些药物时，必须仔细监测凝血功能检查结果。

儲存條件

Imuran 应存放在儿童接触不到的地方，且温度不得超过 25°C。

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特別說明

评论

伊穆兰的评价褒贬不一。有些患者服用该药是为了消除自身免疫性疾病，并且对药物效果非常满意。他们还指出，该药没有出现严重的不良反应（与使用激素类药物相比）。但也有一些患者对该药完全没有帮助，因此转而使用其他药物。

需要注意的是，依木兰（Imuran）适用于治疗相当严重的疾病，因此只能由具有治疗此类疾病经验的合格专家开具处方。因此，严禁自行服用该药物。开具处方前，必须进行全面检查，医生将根据检查结果确定是否适合使用该药物。

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保質期

Imuran 自药品发布之日起可使用 5 年。

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