骨关节炎发病机制中的遗传和代谢问题

机械因素在骨关节炎发病机制中的作用不容置疑，但有确凿的证据表明，某些类型的骨关节炎遵循孟德尔遗传定律。遗传性骨关节病可分为：

• 原发性全身性骨关节炎（PGAO），
• 晶体相关关节病，
• 由于遗传性骨软骨发育不全引起的过早骨关节炎。

1803年，W. Heberden描述了手部远端指间关节背面出现的“略微致密、豌豆大小的结节”。据作者所述，这种症状可将骨关节炎与痛风等其他关节疾病区分开来。J. Hayagarth（1805年）扩展了Heberden结节的临床描述，指出其与其他部位的关节病常有关联。后来，Bouchard描述了手部近端指间关节背面出现的类似结节。W. Osier（1909年）使用“Heberden结节和Bouchard结节”这一术语来区分“肥大性关节炎”和“变形性关节炎”。1953年，RM Stecher和H. Hersh发现Heberden结节在家族成员中普遍存在，并得出结论，该病是一种常染色体显性遗传。继RM Stecher和H. Hersh的发现之后，后续研究揭示了赫伯登结节和布沙尔结节与其他关节的退行性病变的关联。JS Lawrence（1977年）、JS Lawrence等人（1983年）根据临床检查数据和HLA分型，提出存在多基因遗传，而非单基因缺陷。

遗传性骨关节炎的表型谱差异很大，从仅在晚年才出现临床症状的轻度骨关节炎到在儿童期就已显现的重度骨关节炎。传统上，所有这些类型都被归类为继发性骨关节炎。现已发现，其中一些表型是由编码关节软骨细胞外基质（ECM）大分子的基因突变引起的，这些突变会破坏软骨基质的完整性以及软骨细胞增殖和基因表达的调控。这些遗传性疾病代表了骨关节炎的一个独特亚型，与继发性骨关节炎截然不同。

遗传性和继发性骨关节炎之间的差异（根据Williams CJ和Jimenez SA，1999年）

	遗传性骨关节炎	继发性骨关节炎
病因	在关节软骨中表达的基因的突变	各种遗传性和后天性疾病
发病	关节软骨的结构或功能组成部分的损害	该疾病的次要表现，并不总是影响关节软骨
治疗	可能有可能纠正基因缺陷	治疗基础疾病

软骨发育不良/骨软骨发育不良是一组临床上异质性疾病，其特征是关节软骨和生长板的生长发育异常。一些CD/OCD会导致早期骨关节炎，临床上以严重的病程为特征。其中，可以区分以下疾病：

• 脊椎骨骺发育不良（SED），
• 斯蒂克勒综合征，
• 发育不良 Knista，
• 多发性骨骺发育不良（MED），
• 干骺端软骨发育不良（MCD），
• 一些Oto-Spondylo-meta- epiphyseal发育不良（OSMED）。

遗传性发育不良的特征是早期发作骨关节炎（根据Williams CJ和Jimenez SA，1999年）

疾病	轨迹	继承类型	突变基因	突变类型
早期OA伴迟发性SED（OAR）*	12q13.1-q13.2	地狱	COL 2A，	碱基替换、插入、删除
斯蒂克勒综合征（STL1）	12q13.1-q13.2	地狱	COL2A1	更换底座、插入
斯蒂克勒综合征（STL2）	6р21.3	地狱	可乐	插入、删除
斯蒂克勒综合征	1p21	地狱	可乐	更换底座
瓦格纳综合征	12q13.1-q13.2	地狱	库阿，	更换底座
奥斯美德	6р21.3	增强现实 (AR)	可乐	更换底座
马歇尔综合征	1p21	地狱	可乐	插入
克尼斯塔发育不良	12q13.1-q13.2	地狱	可乐	插入、删除
M3fl(EDM1)	19р13.1	地狱	补偿	更换底座
中等（EDM 2）	1р32.2-рЗЗ	地狱	可乐	插入
MCDS	6q21-q22.3	地狱	可乐	碱基替换、缺失
MCDJ 詹森	第21.2-21.3期	地狱	PTHR，	更换底座

*基因座符号在括号中给出；广告 - 常染色体主导； AR-常染色体隐性。

脊椎骨骺发育不良

脊椎骨骺发育不良（SED）是一组异质性疾病，属于常染色体显性遗传，其特征是中轴骨骼发育异常和长管状骨骨骺的严重改变，常导致侏儒症。SED通常具有严重的临床病程，伴有躯干缩短，在较轻程度上伴有四肢缩短。

在较晚年龄出现的 EDS 类型中，表型通常变化不大，可能直到青春期才会出现临床表现，此时会出现严重的骨关节病。腰椎畸形可能表现为椎间盘变窄、扁平椎体和轻微脊柱后侧凸。还可以检测到周围关节骨骺的异常及其早期退行性改变。周围关节损伤最常见的体征是踝关节和膝关节关节面扁平，以及股骨髁间沟扁平。股骨头和股颈部的异常通常在髋关节骨关节病的发展过程中被发现，并于青春期出现。

由于II型胶原是透明软骨ECM的主要成分，因此有人认为编码该基因的COL1A是EDS的病因。最早关于与晚发型EDS相关的早期骨关节炎表型与II型前胶原基因COL _2A之间存在遗传关联的描述可追溯到1989年和1990年。在与晚发型EDS相关的早期骨关节炎的亲属中，首次报道了COL _2A突变，涉及Arg519>Cys碱基替换。迄今为止，已发现另外四个具有类似突变的家族。在另一个患有早期OA和轻度EDS的家族成员中，发现了Arg75>Cys碱基替换，尽管该家族成员的EDS表型与519位精氨酸被半胱氨酸替换的家族表型并不相似。在患有EDS的家族成员中也发现了其他突变，例如COL ₂ A-Gly976>Ser和Gly493>Ser。J. Spranger等人（1994年）使用“11型胶原病”一词来描述II型前胶原基因COL1A原发突变的软骨组织遗传性疾病。

斯蒂克勒综合征的经典形式

1965 年，GB Stickler 及其同事首次描述了这种疾病，并将其称为遗传性关节眼病。GB Stickler 描述的这种综合症的特点是视力障碍和严重的退行性关节病，通常在三十几岁或四十岁时发病。它是一种常染色体显性遗传病，在活产婴儿中发病率约为万分之一。临床表现包括近视、进行性耳聋、腭裂、下颌骨发育不全（Pierre-Robin 异常）和骨骺发育不全。Stickler 综合症患者的新生儿 X 光片显示骨骺增大，主要是股骨近端和胫骨远端。在生长过程中，会发生骨骺发育不良，表现为骨骺骨化不规则和随后的退行性变。

由于 COL ₂ A 在眼球的关节软骨和玻璃体中表达，Stickler 综合征的发生与该基因的病理相关。然而，对几个 Stickler 综合征家族的研究表明，并非所有家族都患有与 COL ₂ A 相关的疾病。这种疾病被称为 I 型 Stickler 综合征（基因座符号 STL1）。

Stickler综合征的临床表现范围广泛，迄今为止已发现多种表型。其中一种是Wagner综合征，其特征主要为眼球损害；尽管在患者中发现了COL _2A基因突变（碱基替换Gly67>Asp），但Wagner综合征患者几乎不会出现OA。目前尚不清楚为何这种COL突变仅损害玻璃体功能而不影响透明软骨。

另一种形式的 Stickler 综合征是所谓的荷兰变体；它具有该综合征除视力障碍之外的所有典型表现。HG Brunner 等人 (1994) 发现，Stickler 综合征的荷兰表型与 COLα,A ₂基因突变有关：显性突变是 54 个碱基对的缺失，随后是外显子缺失。M. Sirko-Osadsa 等人 (1998) 报道了另一个与先前作者描述的家族无关的家族，该家族具有相似的表型和 COLα,A ₂基因突变（27 个碱基对的缺失），这证实了 HG Brunner 等人 (1994) 的数据。该变体称为 II 型 Stickler 综合征（基因座符号 STL1）。

最近，在一个患有玻璃体和视网膜病变的家族成员中发现了Stickler综合征的第三个基因位点，其表型与该综合征的“经典”变体中观察到的改变显著不同。在该家族成员中发现了COL2A|基因突变（碱基替换Gly97>Val）。当然，需要对Stickler综合征这种表型和基因型的病例进行新的描述，以证实AJ Richards等人的发现。

Marshall综合征与经典型Stickler综合征之间的疾病分类学联系已被讨论许久。目前，Marshall综合征被归类为一个独立的表型，主要原因是其面部骨骼变形更为明显，尽管其外周关节损伤与I型Stickler综合征相似。Marshall综合征患者膝关节和腰骶椎骨关节炎通常在30年后出现。该综合征的病因是IX型胶原基因COL _n A1的突变。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

奥斯美德

这种表型在一个荷兰家族中被描述，该家族成员在青少年时期出现了类似骨关节病的退行性病变，主要影响髋关节、膝关节、肘关节和肩关节；此外，还发现了奇特的面部特征、腰椎前凸增加、指间关节增大和听力损失，但未发现视觉异常（Vikkula M. et al., 1995）。研究人员在编码II型胶原蛋白COL1,A2的α2链的_基因中发现了突变。

克尼斯塔发育不良

其特征为躯干和四肢缩短、面部和鼻梁扁平、眼球突出以及严重的关节异常。Kniest综合征患者的关节通常从出生起就较大，并在儿童期和青春期早期持续增大。他们还常伴有近视、听力损失、腭裂和马蹄内翻足；大多数患者早期出现严重的退行性病变，尤其在膝关节和髋关节更为明显。脊柱X光片显示椎体扁平化和显著伸长，并呈扁平椎状。长管状骨变形为哑铃状，骨骺骨化缓慢。在手关节中，骨骺扁平化，关节间隙狭窄。关节软骨变软，弹性降低；组织学上，可发现关节内有较大的囊肿（“瑞士奶酪”症状）。膝盖综合征是由Procollagen II型基因COB2A1中的突变引起的。

[ 7 ]、[ 8 ]、[ 9 ]、[ 10 ]、[ 11 ]、[ 12 ]、[ 13 ]、[ 14 ]

多发性骨骺发育不良（MED）

一组异质性疾病，其特征是长管状骨生长板发育异常，以及早期（儿童期出现）严重的骨关节病，影响中轴关节和外周关节（最常见的是膝关节、髋关节、肩关节和手关节）。临床上，MED 表现为关节疼痛和僵硬，以及步态改变。MED 患者的脊柱也有轻微变化（椎体不同程度的扁平化），有时脊柱完好无损。患者身材矮小也是其特征，但很少出现侏儒症。视觉器官不受影响。MED 包括几种变体，例如 Fairbanks 和 Ribbing 表型。

MED 以常染色体显性方式遗传，且外显率各不相同。由于 MED 的标志是骨骺生长板异常，因此有人认为这些发育不良是由编码生长板软骨大分子的基因缺陷引起的。事实证明，至少有三个基因座与 MED 表型相关。EJ Weaver 等人 (1993)、JT Hecht 等人 (1992) 的研究将 II 型和 VI 型胶原蛋白、蛋白聚糖的核心蛋白以及软骨结缔蛋白的基因排除在 MED 的“元凶”名单之外。JT Hecht 等人 (1993)、R. Oehelmann 等人 (1992) 的研究将 II 型和 VI 型胶原蛋白、蛋白聚糖的核心蛋白以及软骨结缔蛋白的基因排除在 MED 的“元凶”名单之外。 (1994) 发现MED以及临床相关的假性软骨发育不全综合征与19号染色体着丝粒周围区域存在联系。后续研究发现，三例MED患者的软骨寡聚基质蛋白 (OMMP) 基因编码区存在突变（位点符号EDM1）。由于这三例突变均发生在编码OMMP钙结合域的基因区域，因此该蛋白的钙结合功能很可能对生长板软骨的正常发育至关重要。

MD Briggs 等人（1994 年）报道了一个荷兰家族，该家族的 MED 表型与 1 号染色体上包含 IX 型胶原基因之一 COL1A1（EDM _{2 基因座的符号）的区域相关。值得注意的是，该突变首次证明了位于 II 型胶原纤维表面的 IX 型胶原在维持透明软骨完整性方面发挥着作用。M. Deere 等人（1995 年）发现，Fairbanks 表型与 EDM 或 EDM2}基因座均无遗传关联，从而证实了 MED 的异质性。

干骺端软骨发育不良（MCD）

一组异质性（已描述超过150种类型）的透明软骨遗传性疾病，临床表现为早期骨关节病。MHD的特征是骨干骺端的改变。临床表现为身材矮小、肢体缩短、小腿弯曲和“鸭子”步态。MHD患者还会出现其他系统（例如免疫系统和消化系统）受损的迹象。生长板软骨出现紊乱，组织学上表现为增生肥大的软骨细胞簇，周围有增厚的隔膜和紊乱的基质，以及未钙化的软骨渗透到软骨下骨。

Jansen综合征、Schmid综合征和McKusick综合征是研究最为深入的MHD综合征。这些综合征的骨骼异常特征相似，但严重程度不同（Jansen综合征-McKusick综合征-Schmid综合征）。最常见的是Schmid综合征（MCDS基因座的符号），该综合征为常染色体显性遗传。放射学上，该综合征表现为髋内翻、管状骨缩短和弯曲、干骺端杯状变形（股骨近端比远端更明显）。最明显的变化发生在长管状骨的生长板中。

在患有施密德综合征的患者中，至少有17种不同类型的X胶原蛋白基因突变已被描述。X胶原蛋白在生长板肥大的软骨细胞中表达，可能参与骨化过程。因此，X胶原蛋白基因COb2A1突变是施密德综合征最可能的病因。

Jansen综合征患儿表现为高钙血症、尿磷酸盐水平升高、甲状旁腺激素（PTH）和PT相关肽水平降低，后者异常可能是导致Jansen综合征发生的原因。1994年，AS Karaplis等人发表了一项原创性研究成果。在小鼠胚胎干细胞中编码PT相关肽的基因被破坏后，携带该等位基因缺陷的小鼠在出生后立即死亡，并发现它们软骨下骨发育异常、软骨生长受损、软骨细胞增殖减少。1995年，E. Schipani等人报道了Jansen综合征患者PTH受体基因的杂合突变，该突变为Gys223>Arg碱基替换，导致cAMP积累；这意味着223位的组氨酸在信号传递中起着至关重要的作用。后来，E. Schipani等人报道了Jansen综合征患者PTH受体基因的杂合突变，该突变为Gys223>Arg碱基替换，导致cAMP积累；这意味着223位的组氨酸在信号传递中起着至关重要的作用。 （1996年）报道了另外三名詹森综合征患者，其中两个患有类似的突变，第三个具有TR休10> pentriention。

原发性全身性骨关节炎

最常见的遗传性骨关节炎是原发性全身性骨关节炎 (PGOA)，1952 年 JH Kellgren 和 R. Moore 首次将其描述为一个独立的疾病分类。临床上，原发性全身性骨关节炎的特征是出现布沙尔结节和赫伯登结节，以及多关节病变。原发性全身性骨关节炎的特点是骨关节炎症状出现较早且进展迅速。放射学上，原发性全身性骨关节炎与非遗传性骨关节炎并无区别。尽管原发性全身性骨关节炎的病因仍存在争议，但研究表明遗传易感性在原发性全身性骨关节炎的发生和发展中起着重要作用。

因此，JH Kellgren 等人（1963 年）发现 36% 的男性亲属和 49% 的女性亲属有 Boucharay-Heberden 结节，而在一般人群中，这两个数字分别为 17% 和 26%。在患有原发性全身性骨关节炎的个体中，更常检测到 HLA A1B8 单倍型和 α1 抗胰蛋白酶的 MZ 亚型。在一项经典的双胞胎研究中，TD Spector 等人（1996 年）对 130 个同卵双胞胎和 120 个异卵女性双胞胎进行了膝关节和手关节的 X 线摄影，以寻找骨关节炎的特征性变化。结果表明，同卵双胞胎所有部位骨关节炎 X 线征象的一致性是异卵双胞胎的 2 倍，遗传因素的影响范围为 40% 至 70%。 GD Wright 等 (1997) 对结节性骨关节炎的研究表明，该病发病早、严重程度高，且患者的发病年龄与其父母的受孕年龄呈负相关。

在与晶体相关的关节病中，关节腔中尿酸晶体和含钙的晶体的沉积具有家族性倾向。

遗传性晶体相关关节病（根据Williams CJ和Jimenez SA，1999年）

疾病	轨迹	继承类型	突变基因	突变类型
痛风 (HPRT)*	Xq27	X连锁	HPRT1	碱基替换、缺失
痛风（PRPS）	Xq22-q24	X连锁	PRPS1	更换底座
原发性焦磷酸盐关节病（CCAL1）	5р15.1-р15.2	地狱	？	？
与0a相关的早期发作的焦磷酸关节炎（CCAL2）	8q	地狱	？	？

*基因座符号在括号中给出；广告 - 常染色体主导。

1958年，D. Zintann S. Sitaj 报告了一种名为“软骨钙化症”的病理，该病在27例患者中出现。大多数患者属于五个家族，表明该病的病因中存在遗传因素。后来，D. McCarty 和 JL Hollander（1961年）报告了两例疑似痛风的患者，其关节腔内沉积了非尿酸盐晶体。X光检查显示多个关节的透明软骨出现异常钙化。

焦磷酸钙二水合物晶体沉积病（或称焦磷酸盐关节病）的放射影像学表现类似于散发性骨关节炎 (OA)，但其更常累及一些常见骨关节炎中不常见的关节（例如掌指关节、舟桡关节、髌股关节）。焦磷酸盐关节病更常形成软骨下骨囊肿。虽然大多数情况下，软骨钙质沉着症发生在继发性骨关节病之前，但部分患者可能以特发性骨关节病起病，并伴有代谢紊乱（血色素沉着症、甲状旁腺功能亢进、低镁血症等）。

关节软骨细胞外基质（ECM）的结构变化最有可能诱发焦磷酸钙二水合物晶体的沉积。AO Bjelle（1972年、1981年）发现，在患有焦磷酸盐关节病的瑞典家族成员中，关节软骨基质中部区域的胶原含量减少，胶原纤维碎裂。由于这些区域不含晶体，作者认为，所描述的基质异常可能导致晶体沉积并导致关节退行性病变。基于对偶发性焦磷酸盐关节病病例的研究，K. Ishikawa等人（1989年）、I. Masuda等人（1991年）得出结论，软骨钙质沉着症是由编码ECM蛋白的基因突变引起的。CJWilliams等人（1993年）、AJ Reginato等人（1994年）。 (1994) 在一个大家族成员中发现了一个杂合突变COL ₂ A（碱基替换Argl5>Cys），该家族成员的临床表型为严重的早期骨关节炎，伴有关节强直，后期发展为脊椎骨骺发育不良以及透明软骨和纤维软骨的软骨钙化。然而，事实证明，该家族成员的软骨钙化是继发于OA的。

也有研究表明，细胞外基质 (ECM) 中的无机成分有助于晶体的形成。例如，低镁血症会抑制焦磷酸酶，从而导致软骨钙质沉着症，进而降低晶体溶解度。在焦磷酸盐关节病患者的滑液中，已发现无机磷酸盐水平升高。这一观察结果及其他观察结果提示，焦磷酸盐关节病患者存在局部焦磷酸盐代谢紊乱。核苷三磷酸焦磷酸水解酶已被描述，它可能参与焦磷酸盐晶体在细胞外基质 (ECM) 沉积区域的形成。在偶发的焦磷酸盐关节病病例中已发现该酶水平升高，但尚未在该疾病的家族性病例中观察到这种异常 (Ryan LM et al., 1986)。然而，当培养家族性焦磷酸盐关节病患者的成纤维细胞和淋巴母细胞时，检测到了无机磷酸盐含量的增加，这也证实了局部焦磷酸盐代谢紊乱在该疾病的发病机制中的作用的假设。

近年来，人们一直在尝试识别导致家族性焦磷酸盐关节炎发生的“罪魁祸首”基因。因此，对一个焦磷酸盐关节炎大家族（美国缅因州）成员的遗传物质进行分析，排除了该疾病与 COL ₂基因座之间的联系。该家族成员的软骨钙化症是继发于严重、快速进展的非发育不良性骨关节病。然而，本研究的作者发现，所研究的焦磷酸盐关节炎表型与位于 8 号染色体长臂上的一个基因座（CCAL 基因座的符号）之间存在联系。A.G. Hughes 等人（1995 年）发现，一个英国家族的原发性软骨钙化症表型与位于 5p15 区域 5 号染色体短臂上的 CCAL1 基因座之间存在联系。根据 C.J. Williams 等人的研究， （1996）研究发现，一个患有焦磷酸盐关节病的阿根廷家族成员的CCAL1基因位点比之前的病例略靠近5p15.1区域。在一个法国家族成员中也发现了类似的基因型。

因此，所述研究的数据表明，家族性焦磷酸盐关节病是一种临床和遗传异质性疾病，可由至少三种不同基因的突变引起。