肾小球肾炎的病因是什么？

肾小球肾炎的病因尚不清楚。一些疾病的发生发展中，感染已得到证实，例如细菌感染，尤其是A组β-溶血性链球菌的致肾炎菌株（急性链球菌感染后肾小球肾炎至今仍时有发生）、病毒感染，尤其是乙肝病毒和丙肝病毒、HIV感染、药物（金、D-青霉胺）、肿瘤以及其他内、外源性因素。

肾小球肾炎的发病机制

感染和其他刺激因素会引发免疫反应，导致肾脏肾小球内抗体和免疫复合物的形成和沉积，和/或增强细胞介导的免疫反应，从而诱发肾小球肾炎。初始损伤后，会激活补体、募集循环白细胞、合成各种趋化因子、细胞因子和生长因子、分泌蛋白水解酶、激活凝血级联以及形成脂质介质。肾脏驻留细胞的激活会进一步加剧破坏性变化，并形成细胞外基质成分（纤维化）。以下血流动力学因素会促进肾小球和间质基质的此类变化（重塑）：全身性和适应性肾小球内高血压和高滤过、蛋白尿的肾毒性作用、细胞凋亡受损。随着炎症过程的持续，肾小球硬化和间质纤维化的增加 - 这是肾衰竭进展的病理生理基础。

通过免疫荧光显微镜，在肾脏的肾小球中观察到以下情况：

• 75-80％的患者在肾小球基底膜和系膜区有含有IgG的免疫复合物颗粒沉积；
• 5% 的患者出现 IgG 沿毛细血管壁连续线性沉积；
• 在 10%-15% 的患者中未检测到免疫沉积物。

抗体（抗肾小球基底膜）肾小球肾炎。这些抗体针对肾小球基底膜非胶原部分（糖蛋白）的抗原，其中一些抗体也与肾小管和肺泡基底膜的抗原发生反应。肾小球基底膜最严重的结构性损伤表现为新月体形成、大量蛋白尿和早期肾衰竭。损伤的主要介质是单核细胞，它们渗入肾小球并在鲍曼囊（肾小球囊）腔内形成新月体，随后纤维蛋白通过肾小球基底膜的解剖缺陷渗入其中。

抗肾小球基底膜抗体的免疫荧光检查显示，免疫球蛋白沿肾小球基底膜呈特征性线性发光。抗肾小球基底膜肾小球肾炎的诊断基于免疫荧光检测发现沿肾小球基底膜的特征性IgG抗体（有时也存在IgA或IgM-AT）沉积。2/3的患者中，免疫球蛋白沉积伴有C3和经典补体途径成分的沉积。循环中的抗肾小球基底膜抗体可通过间接免疫荧光或更灵敏的放射免疫分析检测。

免疫复合物肾炎

免疫复合物（IC）是由抗原与抗体相互作用产生的大分子化合物，这种相互作用既可以在血液中（循环免疫复合物）发生，也可以在组织中发生。循环免疫复合物主要由肝脏中的固定单核吞噬细胞从血液中清除。

在肾小球中，生理条件下，循环免疫复合物沉积在系膜区，并被系膜区常驻吞噬细胞或来自循环的单核细胞-巨噬细胞吞噬。如果沉积的循环免疫复合物的量超过系膜区的清除能力，则循环免疫复合物会在系膜区停留很长时间，发生聚集，形成大的不溶性免疫复合物，这为整个补体级联的破坏性激活创造了条件。

免疫复合物的沉积也可以通过另一种方式在肾小球内形成——局部（原位），首先是抗原在肾小球内沉积，然后是抗体，抗体与抗原在局部结合，在系膜区和内皮下形成免疫复合物沉积。随着毛细血管壁通透性的增加，抗原和抗体分子可以穿过肾小球基底膜，并在上皮下间隙相互结合。

肾小球基底膜的负电荷促使带正电荷的抗原分子（细菌、病毒、肿瘤抗原、药物半抗原等）“植入”毛细血管壁，进而在原位形成免疫复合物。

在肾组织的免疫荧光研究中，免疫复合物在系膜区或沿肾小球基底膜产生免疫球蛋白的特征性颗粒状荧光。

补体在肾小球损伤中的作用与其在肾小球中局部激活针对肾小球基底膜的免疫复合物或抗体有关。激活的结果是形成对中性粒细胞和单核细胞具有趋化活性的因子，导致嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，以及直接破坏膜结构的“膜攻击因子”。“膜攻击因子”的形成是膜性肾病中肾小球基底膜损伤的一种机制，与上皮下沉积的免疫复合物局部激活补体有关。

细胞因子和生长因子由浸润的炎症细胞（淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞）以及肾小球和间质自身的细胞产生。细胞因子以旁分泌（作用于邻近细胞）或自分泌（作用于合成它们的细胞）的方式发挥作用。肾外来源的生长因子也可引起肾小球的炎症反应。目前已鉴定出细胞因子和生长因子的天然抑制剂，包括可溶性抑制剂和受体拮抗剂。目前已鉴定出具有促炎作用（白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α）、促增殖作用（血小板衍生的生长因子）和促纤维化作用（转化生长因子-β）的细胞因子，但由于它们的作用谱存在显著重叠，这种划分在某种程度上是人为的。

细胞因子与其他肾损伤介质相互作用。血管紧张素Ⅱ（血管紧张素Ⅱ）在体内诱导平滑肌细胞和系膜细胞表达血小板衍生的生长因子和转化生长因子-β，从而导致细胞增殖和基质生成。血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可显著抑制这种效应。

肾小球对免疫损伤的炎症反应的典型表现是系膜基质增生（细胞增多）和扩张。细胞增多是多种肾小球炎症的共同特征，是循环单核细胞和中性粒细胞浸润肾小球的结果，这些细胞是造成损伤的原因，也是肾小球自身系膜细胞、上皮细胞和内皮细胞增殖增加的结果。许多生长因子已被发现能够刺激单个肾小球和肾小管细胞群合成细胞外基质成分，从而导致其积聚。

肾小球基质的积聚是长期炎症的表现，常伴有肾小球硬化、闭塞以及间质纤维化。这反过来又是疾病持续进展和慢性肾衰竭发展的最显著标志。

导致肾脏组织（肾小球、间质和肾小管）受损的病理性免疫反应，在许多情况下会随着时间的推移而停止，并且其造成的损害最终会以各种结果的修复（愈合）结束 - 从肾小球结构的完全恢复到整体肾小球硬化 - 进行性肾衰竭的基础。

目前的纤维化调控概念认为，组织愈合（即恢复正常结构和功能）与组织纤维化发展之间的差异，是由于调节成纤维细胞增殖和合成功能的内分泌、旁分泌和自分泌因子之间的局部平衡被打破所致。转化生长因子-β (TGF-β)、血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子以及以其血流动力学效应而闻名的血管紧张素Ⅱ (Angiotensin II) 等生长因子在这一过程中发挥着特殊作用。

在分泌的蛋白水解酶的作用下，沉积的系膜基质和间质基质被吸收和利用。正常肾小球含有基质破坏酶，例如丝氨酸蛋白酶（纤溶酶原激活剂、弹性蛋白酶）和基质金属蛋白酶（间质胶原酶、明胶酶、溶基质酶）。每种酶都有天然抑制剂，其中纤溶酶原激活剂抑制剂1型在肾脏中起着重要的调节作用。纤溶酶分泌增加或抑制剂活性降低可促进先前沉积的细胞外基质蛋白质的吸收。因此，细胞外基质的积聚是由于其多种成分合成增加和分解减少所致。

纤维化调控障碍在肾脏疾病进展中起主导作用的观点，在很大程度上解释了血流动力学因素和肾小球肥大的重要性假说。尽管AN作为影响血管张力的因素更为人所知，但现已发现其在肾小球血管平滑肌细胞和相关系膜细胞增殖、诱导其合成TGF-β（血小板衍生的生长因子）以及激活潜伏型TGF-β方面发挥着重要作用。

血管紧张素 II 作为一种潜在的破坏性生长因子的作用可能部分解释了这样的观察结果：在肾小球血液动力学没有任何变化或肾小球毛细血管压力没有任何增加的情况下，使用 ACE 抑制剂可以防止疾病进展，即适应肾脏质量损失的机制可能会刺激生产并与促进纤维化的因素协同作用。

蛋白尿性肾炎的一个常见特征是同时存在肾小球和肾小管间质炎症。近年来，已证实严重且长期的蛋白尿作为一种内部毒素作用于间质，因为滤过蛋白的重吸收会激活近端小管上皮。

肾小管细胞因蛋白质超载而激活，从而刺激编码炎症和血管活性物质（促炎细胞因子、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 和内皮素）的基因表达。这些物质大量合成，经肾小管细胞基底外侧分泌，并通过吸引其他炎症细胞，引发炎症间质反应。在大多数类型的肾小球肾炎中，炎症间质反应往往先于肾硬化症的发生。

TGF-β是最重要的成纤维细胞因子，因为它能够促进合成并抑制基质降解，对单核细胞和成纤维细胞具有强大的趋化作用。间质炎症中TGF-β的主要来源显然是间质细胞和肾小管细胞。血小板衍生的生长因子也具有成纤维作用，并且像TGF-β一样，能够将间质成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。肾小管细胞也产生AN；它刺激肾小管细胞产生TGF-β，并诱导成纤维细胞表达TGF-β。最后，另一种成纤维介质是内皮细胞-1，除了其他驻留细胞外，它还由近端和远端肾小管细胞表达。它能够刺激肾成纤维细胞增殖并增强其中的胶原合成。