视网膜色素变性：病因、症状、诊断、治疗

色素性视网膜炎（更准确的术语是“色素性视网膜营养不良”，因为在此过程中没有炎症，弥漫性视网膜营养不良主要损害视杆系统。色素性视网膜炎（视网膜色素变性，视网膜色素变性）是一种以色素上皮和光感受器受损为特征的疾病，具有不同的遗传类型：常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传或性连锁遗传。发病率为 1：5000。它是由于遗传密码出现缺陷，导致特定蛋白质的组成异常而发生的。不同遗传类型的疾病过程具有一些特征。视紫红质基因是第一个被发现的基因，其突变导致常染色体显性遗传类型的色素性视网膜炎的发展。

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视网膜色素变性的遗传模式

发病年龄、进展速度、视功能预后及相关眼科特征通常与遗传方式相关。视紫红质基因突变最为常见。电图征可能偶发，或为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X连锁遗传，也可能是遗传综合征的一部分，通常是常染色体隐性遗传。

• 孤立的、没有遗传负担的情况很常见。
• 常染色体显性遗传很常见，预后较好。
• 常染色体隐性遗传很常见，预后较差。
• X连锁遗传——最为罕见，预后也最为严重。女性携带者的眼底可能正常，或出现金属绒毡层反射、萎缩性或色素性病灶。

视网膜色素变性的症状

色素性视网膜炎在儿童早期表现出来，其特征是三联症状：眼底中部边缘和小静脉（称为骨体）上的典型色素斑、视盘蜡样苍白以及小动脉狭窄。

视网膜色素变性患者最终可能因感光细胞退化而导致黄斑区色素沉着改变，并伴有视力下降、玻璃体后脱离以及色素沉积。脉络膜液体渗入色素上皮，可能引发黄斑水肿，并随着病情进展，导致视网膜前黄斑纤维化。视网膜色素变性患者比普通人群更容易出现视神经乳头视网膜黄斑硬化症、后囊下白内障、开角型青光眼、圆锥角膜和近视。脉络膜在较长时间内保持完整，仅在疾病晚期才参与病变过程。

夜盲症是由于视杆系统受损而引起的。在疾病初期，暗适应功能已受损，视杆和视锥细胞的光敏感度阈值均升高。

非典型视网膜色素变性

其他类型的视网膜色素变性包括倒置性视网膜色素变性（中央型）、无色素性视网膜色素变性、点状视网膜色素变性以及假色素性视网膜炎。每种类型的视网膜色素变性均具有特征性的检眼镜图像和视网膜电图症状。

1. 扇形视网膜色素变性的特征是眼部一个象限（通常为鼻侧象限）或一半象限（通常为下象限）出现病变。病变进展缓慢或完全不进展。
2. 中央周围视网膜色素变性，色素沉着从视盘延伸至颞弓和鼻腔。
3. 伴有渗出性血管病的视网膜色素变性的特征是，眼底镜图像类似于 Coats 病，伴有周边视网膜脂质沉积和渗出性视网膜脱离。

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视网膜色素变性（中央型）

与典型的色素性视网膜炎不同，该病始于黄斑区，且视锥细胞系统受损比视杆细胞系统更严重。首先，患者中心视力和色觉下降，并出现畏光症状。黄斑区会出现特征性色素改变，并可能伴有周边部营养不良性改变。此类病例的主要症状之一是日间视力丧失。视野中存在中心暗点，视网膜电图 (ERG) 上视锥细胞成分明显少于视杆细胞成分。

无色素性视网膜色素变性

该名称与视网膜色素变性的特征性骨体形式的色素沉积的缺失有关，但存在与视网膜色素变性表现相似的症状，并且未记录 ERG。

白色视网膜色素变性

其特征性眼底征象为眼底多发白色点状斑点，伴或不伴色素改变（“虫蚀样改变”）。功能性症状与视网膜色素变性相似。该病需与静止型先天性夜盲症和白点状眼底相鉴别。

假性色素视网膜炎

假性色素性视网膜炎是一种非遗传性疾病。其病因包括视网膜和脉络膜的炎症、药物副作用（硫利达嗪、美利利、氯喹、去铁胺、氯法齐明等）、外伤后情况、视网膜脱离等。眼底变化与色素性视网膜炎相似。其主要鉴别症状是视网膜电图（ERG）正常或略微减弱。在这种类型中，通常不会出现视网膜电图未记录或急剧减弱的情况。

目前，视网膜色素变性尚无基于发病机制的治疗方法。替代疗法或刺激疗法无效。建议视网膜色素变性患者佩戴深色防护眼镜，以防止光线损伤，选择最大限度矫正视力的眼镜，并进行对症治疗：如果出现黄斑水肿，可全身和局部使用利尿剂（碳酸酐酶抑制剂），例如二甲双胍、二甲双胍（乙酰唑胺）；如果出现晶状体混浊，可进行白内障手术治疗以改善视力；如果出现新生血管，可进行血管光凝治疗以预防并发症，并开具血管治疗药物。患者及其亲属和子女应接受遗传咨询、其他器官和系统检查，以排除综合征性病变和其他疾病。

鉴定病理基因及其突变是了解疾病发病机制、预测病程、寻找合理治疗方法的基础。

目前，人们正在尝试移植一周龄胚胎的色素上皮细胞和视网膜神经元细胞。一种治疗视网膜色素变性的新方法是基于视网膜下注射腺病毒（其囊膜内含有健康的微染色体）的基因疗法。科学家认为，病毒穿透色素上皮细胞后，有助于替换突变的基因。

与全身性疾病和代谢紊乱相关的全身性遗传性视网膜营养不良

许多系统性疾病与非典型色素性视网膜炎并存。迄今为止，已知约有100种伴有各种眼部疾病的疾病，是由脂质、碳水化合物和蛋白质代谢紊乱引起的。细胞内酶的缺乏会导致基因突变，从而引发各种遗传性疾病，包括感光细胞的消失或营养不良。

与视网膜色素变性相关的特定全身性疾病包括碳水化合物代谢紊乱（粘多糖病）、脂质（粘脂病、岩藻糖苷病、浆液性脂褐质沉积症）、脂蛋白和蛋白质、中枢神经系统病变、Usher 综合征、Lawrence-Moon-Bardet-Biedl 综合征等。

视网膜色素变性的诊断

功能性检查方法可以检测到光感受器的渐进性变化。视野检查时，在中部周边（30-50°）可见环状完全和不完全暗点，并向周边和中心扩展。在疾病晚期，视野向心性缩小至10°，仅保留中心管状视野。

总体 ERG 缺失或急剧下降是视网膜色素变性的典型症状。

局部ERG长期保持正常，当黄斑区视锥系统参与病理过程时，ERG会发生改变。携带该病理基因的患者，即使眼底正常，ERG也会降低，且ERG b波潜伏期会延长。

视网膜色素变性的诊断标准是双侧病变、周边视力下降以及视杆细胞功能状态的进行性恶化。视网膜色素变性的经典三联征：小动脉管径减小

• 以“骨体”形式存在的视网膜色素
• 视盘呈蜡状苍白。

色素性视网膜炎在 30 岁时表现为夜盲症，但也可能出现得更早。

视网膜色素变性的诊断标准

• 小动脉狭窄，视网膜内细小的灰尘状色素沉着和RPE缺损，检眼镜下可见无色素性视网膜炎。不太常见的是“白斑”视网膜炎——白斑密度在赤道区最高。
• 中部周围有大量以“骨体”形式存在的血管周围色素沉积。
• 由于 RPE 萎缩和脉络膜大血管暴露，眼底镜图像呈马赛克状，小动脉明显狭窄，视神经乳头呈蜡状苍白。
• 黄斑病变可以是萎缩性的、“玻璃纸状的”，或表现为囊性黄斑水肿，可以通过全身使用乙酰唑胺来缓解。
• 暗视（杆）视网膜电图和混合视网膜电图减少；随后，明视视网膜电图减少。
• 眼电图低于正常。
• 暗适应很慢，在诊断需要明确的早期阶段是必要的。
• 中央视力受损。
• 视野检查显示中周边区域出现环状暗点，并向中心和周边扩展。视野的中心部分保持完整，但可能会随着时间的推移而消失。
• FAG并非诊断必需。它显示由于PE“最终”缺陷而导致的弥漫性强荧光，即小片低荧光区（被色素遮挡）。

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视网膜色素变性的鉴别诊断

终末期氯喹视网膜病变

• 相似之处：双侧弥漫性 RPE 萎缩揭示脉络膜大血管和小动脉变薄。
• 区别：色素变化与“骨骼”变化不同；视盘萎缩没有蜡状苍白。

终末期硫利达嗪视网膜病变

• 相似之处：双侧弥漫性RPE萎缩。
• 差异：斑块状色素改变，无夜盲症。

晚期梅毒性神经视网膜炎

• 相似之处：视野明显变窄、血管变窄和色素变化。
• 差异：夜盲症表现较弱，变化不对称，脉络膜暴露轻微或明显。

癌症相关视网膜病变

• 相似之处：夜盲症、视野收缩、血管收缩和视网膜电图消退。
• 差异：进展迅速，色素变化轻微或没有变化。

相关系统性疾病

视网膜色素变性，尤其是非典型视网膜色素变性，可伴有多种全身性疾病。最常见的组合包括：

1. Bassen-Kornzweig 综合征是一种常染色体显性遗传病，由 b 脂蛋白缺乏引起，导致肠道吸收不良。
   • 症状：脊髓小脑性共济失调和外周血棘红细胞增多症；
   • 视网膜病变——发生在生命的第一个十年末。色素肿块比典型的视网膜色素变性更大，且不局限于赤道部；其特征是周围“白点”改变；
   • 其他症状：眼肌麻痹、眼睑下垂；
   • 每天服用维生素 E 以减少神经系统变化。
2. 雷夫苏姆病是一种常染色体隐性遗传性代谢错误：植烷酸 2-羟化酶的缺乏导致血液和组织中植烷酸水平升高。
   • 症状：多发性神经病、小脑性共济失调、耳聋、嗅觉丧失、心肌病、鱼鳞病以及在没有胞饮作用（细胞白蛋白转化）的情况下脑脊液中蛋白质水平升高；
   • 视网膜病变在生命的第二个十年出现，具有“椒盐”类型的全身性变化。
   • 其他表现：白内障，瞳孔缩小，角膜神经增厚；
   • 治疗：首先进行血浆置换，然后进行不含植烷酸的饮食，这可以防止全身性疾病和视网膜营养不良的进展。
3. Usher综合征是一种常染色体隐性遗传病，5%的患儿表现为严重耳聋，约50%的患儿同时出现耳聋和失明。视网膜色素变性通常在青春期前发病。
4. Kearns-Sayre综合征是一种与线粒体DNA缺失相关的线粒体细胞病。视网膜色素变性是一种非典型疾病，其特征是色素块沉积，主要沉积在视网膜中央。
5. Bardet-Biedl综合征的特征是智力低下、多指畸形、肥胖和性腺功能低下。视网膜色素变性非常严重：75%的患者在20岁前失明，有些患者甚至会发展为靶心黄斑病变。

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视网膜色素变性的治疗

目前，视网膜色素变性尚无法治愈，但可以通过治疗和管理手段减缓病情进展，改善患者的生活质量。

保守治疗

• 维生素疗法：研究表明，服用维生素A在某些情况下可以减缓病情进展。然而，由于存在维生素过多症的风险，因此只能在医生的监督下服用维生素A。
• Omega-3 脂肪酸：有初步证据表明，Omega-3 脂肪酸补充剂可能有助于减缓视力丧失。

防晒产品

使用太阳镜保护眼睛免受紫外线和蓝光的伤害可能有助于减缓病情的进展。

渐进式治疗方法

• 基因疗法：近期的研究旨在纠正导致视网膜色素变性的基因缺陷。例如，2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个用于治疗由特定基因RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病的基因疗法。
• 微电子设备植入：各种类型的视网膜植入物正在研究和开发中，可以在一定程度上恢复视网膜色素变性患者的视力。
• 干细胞：干细胞疗法研究旨在修复受损的视网膜。

支持技术

• 使用望远镜眼镜、电子放大镜和屏幕阅读软件等特殊视觉设备可以帮助患者更好地探索周围环境并保持独立性。

生活方式和饮食

• 保持健康的生活方式，包括定期锻炼和富含抗氧化剂的均衡饮食，可以支持整体健康并减缓疾病的进展。

视网膜色素变性的治疗应综合考虑病情分期、遗传特征和患者的总体健康状况，并制定个体化治疗方案。眼科医生的定期观察对于监测病情并调整治疗策略至关重要。

预报

该病的长期预后不佳，由于中央凹区域的改变会导致中央视力逐渐下降。每日补充维生素A或许可以减缓病情进展。

总体预测

• 约有 25% 的患者尽管没有视网膜电图且视野缩小至 2-3，但仍能在整个工作年龄保持阅读所需的视力。
• 到 20 岁为止，大多数人的视力都 >6/60。
• 到 50 岁时，许多患者的视力已降至 <6/60。

相关眼部病理

应定期监测患有视网膜色素变性的患者，以发现视力丧失的其他原因，包括可治疗的原因。

• 所有类型的视网膜色素变性都会出现后囊下白内障，手术干预是有效的。
• 开角型青光眼——占患者总数的 3%。
• 近视很常见。
• 圆锥角膜很少被诊断出来。
• 玻璃体变化：玻璃体后脱离（常见）、周边葡萄膜炎（罕见）。
• 视盘视网膜黄斑硬化症比正常人群更常见。

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