软骨下骨的变化在骨关节炎发病机制中的作用

除了关节软骨的退化之外，其下的骨组织也参与了骨关节病的病理过程。据推测，软骨下骨板的增厚会促进骨关节病的进展。随着骨关节病的进展，关节软骨会承受机械和化学应力，由于软骨分解代谢和修复过程的失衡而逐渐受到侵蚀。尤其是关节“承受”体重时产生的机械应力，会导致软骨下骨板和软骨中形成大量的微骨折。随着关节软骨的侵蚀，软骨下骨的硬化加剧，骨组织的僵硬性增加，进而导致关节软骨结构的进一步破坏。然而，骨关节病中软骨下骨变化是原发性还是继发性的问题仍未得到解决。

直到最近，人们还认为，在骨关节病患者中，可通过放射线检测到的软骨下骨海绵状物质的变化（例如硬化或囊肿形成）是继发性的。然而，临床和实验研究的结果表明，软骨下骨可能在骨关节病的发病机制中起着启动作用。其中一种可能的机制是软骨下骨的刚度梯度急剧增加，这是因为下层软骨组织的完整性取决于其骨“床”的机械特性。灵长类动物的研究表明，软骨下骨的变化可能先于关节软骨的变化。骨关节病动物模型研究和临床研究得出的支持和反对这一假设的证据只会加剧争论。软骨下骨小梁的增厚并不总是伴有骨矿化的增加，或者更确切地说，伴有类骨质体积的增加。这种异常矿化迹象表明，骨重塑调控紊乱是骨关节炎的一个组成部分，也支持骨关节炎存在骨细胞缺陷的观点。J. Dequeker课题组（1989）认为后者是一种“全身代谢性骨病”。

骨组织不断更新。这个动态过程称为骨重塑，是一个复杂的骨吸收和矿化过程。破骨细胞吸收骨组织，成骨细胞分泌蛋白质，这些蛋白质构成了矿化的主要有机成分。骨的形成和吸收并非随机地在整个骨骼中发生；它是一个程序化的过程，发生在骨骼的不同区域，这些区域被称为骨重塑单元。在周期的早期，破骨细胞出现在非活性表面；在两周内，它们在皮质骨中形成隧道或在骨小梁表面形成骨陷窝。新的骨重塑单元的激活频率决定了骨的更新程度。在健康的年轻人中，骨形成和吸收过程保持平衡，并维持正常的骨量。在骨组织吸收的激素调节中，至少有甲状旁腺激素（PTH）和前列腺素E2（PGE2）_，不仅破骨细胞参与，成骨细胞也参与其中，因为在这些激素的作用下，会释放出刺激破骨细胞进行骨吸收的因子。目前已知有12种以上的局部和全身性骨组织生长调节剂会影响其重塑，特别是甲状旁腺激素（PTH）、1,25(OH)2D3 _、降钙素、生长激素、糖皮质激素、甲状腺激素、胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF）（1和2）、雌激素、前列腺素E2 _、雄激素。

骨细胞释放多种蛋白质和细胞因子，参与内分泌调节和信号转导。成骨细胞产生的蛋白质包括骨基质蛋白，例如胶原蛋白、骨桥蛋白、骨钙蛋白和骨涎蛋白。此外，这些细胞还会释放参与骨组织重塑过程的活性和潜伏性蛋白酶——基质金属蛋白酶 (MMP)，它们是纤溶酶原激活剂 (PA)/纤溶酶系统的组成部分。成骨细胞释放的细胞因子可以通过自分泌机制和旁分泌途径作用于局部细胞（其他成骨细胞、破骨细胞）。

目前尚不清楚这些信号是由机械应力还是由机械应力诱发的其他化学信号调控。然而，已知反复的机械应力会导致骨细胞和/或蛋白质的局部增殖。在体内，机械负荷可以激活成骨细胞，增加环核苷酸水平和前列腺素的产生，并引起与骨重塑相关的形态学变化。在体外，机械应力会导致成骨细胞培养物增殖，参与类骨质形成和矿化的骨蛋白mRNA表达，以及IGF-1和IGF-2等局部生长因子和粘附分子的释放。机械应力信号的传递可以通过机械敏感离子通道进行。

有间接证据表明骨关节病存在成骨细胞功能障碍。G. Gevers 和 J. Dequeker (1987) 证实，患有手部骨关节病的女性血清骨钙素水平升高，皮质骨外植体也存在升高，这表明骨病理可能是骨关节病的一部分。尸检不仅发现软骨下骨增厚，而且股骨头的矿化程度也异常低。在因手术诱发骨关节病的豚鼠中，计算机断层扫描显示软骨下区骨成分显著增厚。胶原蛋白和非胶原蛋白（骨钙素等）之间的失衡会导致骨量增加，但不会影响其矿物质密度。根据 M. Shimizu 等人的研究。 (1993) 研究表明，关节软骨退行性改变的进展与软骨下骨的更深入重塑及其刚度的增加有关，这也表明骨关节病中存在骨组织细胞的缺陷。根据 B. Lee 和 M. Aspden (1997) 提出的假说，缺陷骨细胞的增生可导致骨组织刚度增加，但不会引起其矿物质密度的增加。

C.I. Westacott 等人 (1997) 假设异常成骨细胞会直接影响软骨代谢。他们将骨关节炎患者的成骨细胞与没有关节疾病的人的软骨细胞一起培养，观察到正常软骨组织在体外释放的糖胺聚糖发生显著变化，但细胞因子的释放水平保持不变。G. Hilal 等人 (1998) 证明，体外培养骨关节炎患者软骨下骨的成骨细胞会改变代谢——这些细胞中 AP/纤溶酶系统活性和 IGF-1 水平升高。C.I. Westacott 等人 (1997) 的观察结果可以通过软骨下骨细胞中蛋白酶活性的增加来解释。

软骨下骨的变化是否会引发骨关节炎或促使其进展仍不得而知。DK Dedrick 等人 (1993) 证明，对于因手术引起骨关节炎的狗，软骨下骨的增厚不是关节软骨发生骨关节炎样变化的必要条件，但会促使软骨退行性变的进展。A. Sa'ied 等人 (1997) 的研究结果与之前研究的数据相矛盾。作者使用 50 MHz 超声检查评估通过向大鼠膝关节注射单碘乙酸引起的实验性骨关节炎中关节软骨和骨骼的初始形态变化及其进展，证明注射后前三天骨骼和软骨同时发生变化。

成骨细胞分泌参与局部骨重塑的生长因子和细胞因子，这些因子和细胞因子可能在穿过关节软骨钙化层中的微裂纹后，促进“负重”关节中正常软骨的重塑。此外，滑液中也发现了骨细胞分泌产物。异常成骨细胞分泌的最有可能启动局部软骨重塑过程的产物是转化生长因子-β (TGF-β) 和骨形态蛋白 (BMP)。TGF 家族的两个成员均由软骨细胞和成骨细胞分泌，并且均能改变骨和软骨的重塑。J. Martel Pelletier 等人 (1997) 观察到，与健康个体相比，骨关节病患者的软骨下骨外植体中 TGF-β 的水平有所升高，这表明该生长因子可能在骨关节病的发病机制中发挥作用。胰岛素样生长因子 (IGF) 也由成骨细胞产生。在从骨关节病患者体内获取的成骨细胞样细胞培养物中，发现IGF水平增加，从而改变了软骨代谢。

成骨细胞在软骨下骨中产生的TGF-β、IGF、BMP和细胞因子可能影响软骨中胶原酶和其他蛋白水解酶的产生，进而促进软骨基质的重塑/降解。OA中的成骨细胞产生的巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF——一种骨吸收刺激因子）是否低于正常细胞尚不清楚。AG Uitterlinden等人（1997）的研究结果表明，成骨细胞表达的维生素D受体（其调节这些细胞合成的多种因子的表达）可能在骨赘的形成中发挥一定作用，这部分解释了成骨细胞在该疾病发病机制中的作用。

综合考虑上述研究结果，G. Hilal 等（1998 年）、J. Martel-Pelletier 等（1997 年）提出了关于骨关节病中软骨下骨重塑与固有关节软骨之间关系的工作假设。在骨关节炎（OA）的早期或晚期阶段，软骨下骨的骨组织重塑过程会加剧。同时，反复负荷会导致局部微骨折和/或IGF/IGF结合蛋白（IGFBP）系统失衡，这是由于软骨下骨成骨细胞反应异常，从而导致其硬化。后者反过来又会导致固有软骨出现微骨折并损伤其基质。

正常情况下，这种损伤通过IGF-1及其结合蛋白的局部合成和释放进行修复，从而刺激关节软骨ECM的形成。同时，IGF系统促进软骨下骨细胞的生长和骨基质的形成。骨关节病患者软骨下骨中IGF系统的合成代谢活性增强，而AP/纤溶酶系统（IGF系统的局部调节因子）在关节软骨中的局部激活则导致其局部改变。在骨关节病的成骨细胞中，IGF-1以正反馈方式干扰纤溶酶对AP的调节，从而抑制骨组织的重塑，最终导致软骨下骨硬化。因此，在骨和软骨组织中，IGF-1和蛋白酶的局部诱导一方面导致软骨损伤，另一方面导致软骨下骨增厚，而后者又进一步加重软骨损伤。软骨下硬化引起的软骨损伤与其修复能力之间的失衡，导致软骨细胞外基质（ECM）发生进行性变化，最终导致骨关节病的发生发展。作者认为，这一假设也解释了该疾病进展缓慢的原因。