慢性丙型肝炎：病因

慢性丙型肝炎的病因——丙型肝炎病毒 (HCV)是一种小型病毒，大小为 30-38 纳米，具有外壳和内部核心。外壳含有糖蛋白 E1 和 E2、NS1。内部含有病毒基因组——一条长单链线性 RNA 和 C 抗原蛋白（C 核心蛋白）。

病毒基因组包含编码结构蛋白和非结构蛋白合成的区域。结构蛋白包括核心的C蛋白以及E1和E2膜糖蛋白。非结构蛋白包括在病毒复制中发挥作用的酶、RNA依赖性RNA聚合酶、NS2、NS4蛋白以及NS3解旋酶（金属蛋白酶）。C病毒复制的关键在于NS3蛋白酶——一种催化病毒多聚蛋白合成最后阶段的酶。血液中循环的抗体是针对每种结构蛋白和非结构蛋白产生的。这些抗体不具有病毒中和特性。

丙型肝炎病毒有6种基因型，其分类基于非结构区NS5的5'末端区域的分析（基因型la，lb，1c，2a，2b，2c，3a，3b，4，5，6）。

在北非，常见 4 种基因型；在北亚、东南亚和远东地区，常见 1、2、6 种基因型；在美国，常见 1 种基因型。

全球丙型肝炎病毒携带者超过5亿。基因1b型患者病情更严重，血清HCV RNA水平更高，对抗病毒治疗的疗效更差，肝移植后丙型肝炎严重复发的可能性更高。基因4型患者对干扰素治疗的疗效较差。

慢性 HCV 感染通常以轻微形式开始，但 50% 的患者病情会在 10 年内恶化，10-20% 的患者会发展为肝硬化，较少情况下会发展为肝癌。

丙型肝炎病毒是一种RNA病毒。丙型肝炎病毒的血清标志物是病毒RNA和丙型肝炎病毒抗体（HCVab）。

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丙型肝炎是如何传播的？

慢性丙型肝炎通过多种方式传播：

• 肠外，尤其是输血（输血，其成分 - 冷沉淀，纤维蛋白原，因子VIII和IX；各种药物的肠外给药；血液透析）；HCV是输血后肝炎的主要原因（占所有病例的85-95％）；
• 性道；
• 从母亲到胎儿（通过胎盘）。

慢性丙型肝炎的组织学表现多种多样，从慢性丙型肝炎（CPH）到伴或不伴肝硬化的先天性肝炎（CAH）。丙型肝炎的传播很大程度上取决于环境因素。

丙型肝炎病毒造成肝损害主要有两种机制：

• 病毒对肝细胞的直接细胞病变（细胞毒性）作用；
• 免疫介导的肝损伤，有数据表明丙型病毒性肝炎可能与自身免疫性疾病（干燥综合征、冷球蛋白血症等）有关，并且在丙型病毒性肝炎患者的肝活检中检测到由 B 和 T 淋巴细胞组成的淋巴细胞浸润。

丙型肝炎病毒标志物在血液科医务人员中的检出率为12.8%，在血液病患者中的检出率为22.6%，在慢性肝炎患者中的检出率为31.8%，在肝硬化患者中的检出率为35.1%，在俄罗斯人口中的检出率为1.5-5%。

丙型肝炎患者的免疫力并非最佳（被称为次优），无法可靠地控制感染过程。因此，急性丙型肝炎病毒很容易转为慢性，这也解释了丙型肝炎病毒频繁复发的原因。丙型肝炎病毒会“逃脱”免疫监视。这是因为丙型肝炎病毒具有独特的能力，能够不断改变抗原结构，甚至在一分钟内就能自我更新多次。丙型肝炎病毒的这种持续变异性导致在24小时内会出现10^ ^10-11个丙型肝炎病毒（HCV）抗原变体，这些变体虽然抗原接近，但在免疫学上仍存在差异。在这种情况下，免疫系统没有时间持续识别越来越多的新抗原并持续产生中和它们的抗体。丙型肝炎病毒的结构中，膜抗原的变异性最大，而核心蛋白C的变异性较小。

HCV感染病程长达数年（如同慢性病毒感染）。临床表现为慢性肝炎平均需要14年，肝硬化平均需要18年，肝癌平均需要23-18年。

急性病毒性丙型肝炎的一个显着特点是病程缓慢、潜伏或症状较轻，通常长期未被发现，同时逐渐进展并随后迅速导致肝硬化和肝细胞癌的发展（丙型肝炎病毒是“沉默的杀手”）。

丙型肝炎病毒复制期的标志是在没有aHTH-HCVNS4的情况下，血液中检测到抗-HCVcoreIgM和IgG，抗-HCVlgG/IgM系数在3-4 U以内，以及在血液中检测到HCV-RNA。

丙型肝炎病毒还可以在肝外复制，包括在单核细胞中。

慢性丙型肝炎肝损害的机制

该病毒被认为具有直接的细胞病变效应。这种效应与乙型肝炎病毒（HBV）造成的损害不同，后者被认为是免疫介导的。越来越多的证据表明，免疫机制也在丙型肝炎病毒感染的慢性化中发挥作用。

细胞毒性黄病毒往往直接损伤肝细胞，且不伴有显著炎症。慢性丙型肝炎（HCV）感染时，肝脏组织学检查显示损伤轻微，但病情进展。淋巴细胞反应较弱，伴有肝细胞胞浆嗜酸性粒细胞增多。与慢性乙型肝炎不同，使用干扰素治疗慢性HCV感染可迅速降低丙氨酸转氨酶（ALT）活性和HCV-RNA浓度。

疾病的严重程度与病毒血症水平存在相关性。肝移植后，慢性HCV感染患者可观察到非常高的病毒血症水平和严重的肝损伤。

机体对丙型肝炎病毒（HCV）的免疫应答较弱，这表现为丙氨酸转氨酶（ALT）活性升高，同时伴有HCV-RNA滴度升高。相比病毒进入体内量较少（静脉注射毒品），大量病毒颗粒的接种（输血）所导致的肝病更为严重。

HCV携带者有持续性 HCV 病毒血症，但无临床症状的肝病。肝组织中的 HCV RNA 水平与组织学活动性无相关性。

免疫抑制治疗可降低血清转氨酶的活性，但会使病毒血症增加。

免疫电镜结果提示小叶内细胞毒性T细胞参与肝损伤。细胞毒性淋巴细胞可识别HCV核心和蛋白外壳的表位。体外自体肝细胞毒性研究已确凿地证明，HLA-1限制性CD8 ⁺ T细胞毒性是慢性HCV感染的重要致病机制。

自身抗体（抗核抗体、平滑肌抗体和类风湿因子）血清学检测阳性。然而，这些自身抗体并不影响疾病的严重程度，亦无致病意义。

慢性HCV感染已获得肝细胞毒性的证据。针对HCV的免疫反应也已得到明确记录，但其作为保护因素和导致慢性感染的因素的作用仍不清楚。