利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对B细胞CD20抗原的嵌合单克隆抗体（利妥昔单抗，美罗华）。利妥昔单抗自1997年以来一直用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤以及其他对标准疗法耐药的淋巴瘤。

B淋巴细胞是免疫系统中的细胞，参与适应性免疫的产生和维持。它们由骨髓中的造血祖细胞在人的一生中形成。B淋巴细胞表达膜受体，包括自身反应性受体，并参与维持对自身抗原（自身抗原）的免疫耐受。B细胞耐受性的缺陷，尤其表现为自身反应性B细胞库的破坏，会导致自身抗体的合成。然而，B细胞在自身免疫性疾病发展中的作用并不仅限于自身抗体的合成。已证实B细胞（与T细胞类似）在正常情况下以及在免疫炎症过程的背景下参与调节免疫反应。因此，B细胞可以成为类风湿性关节炎和其他自身免疫性风湿性疾病的有希望的治疗“靶点”。

选择CD20分子作为单克隆抗体的靶点与B细胞分化的特性相关。在干细胞成熟为浆细胞的过程中，B淋巴细胞会经历几个连续的分化阶段。B细胞分化的每个阶段都以某些膜分子的存在为特征。CD20在“早期”和成熟B淋巴细胞（而非干细胞）、“早期”前B细胞、树突状细胞和浆细胞的膜上均有表达，因此这些细胞的缺失并不会“抵消”B淋巴细胞库的再生，也不会影响浆细胞的抗体合成。此外，CD20不会从B淋巴细胞膜上释放，也不会以循环（可溶）形式存在，这可能会干扰抗CD20抗体与B细胞的相互作用。人们认为利妥昔单抗消除 B 细胞的能力是由几种机制介导的，包括补体依赖性和抗体依赖性细胞毒性，以及诱导细胞凋亡。

[ 1 ]、[ 2 ]、[ 3 ]、[ 4 ]、[ 5 ]、[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]

用法用量

• 对 TNF-a 抑制剂的反应不足。
• 对 TNF-a 抑制剂不耐受。
• 对 DMARD 的反应不足。

给药方案：两次输注，每次1000毫克（第1天和第15天），对于对标准DMARDs治疗无效的患者，500毫克剂量的药物也比安慰剂更有效。为降低输注反应的严重程度，建议在利妥昔单抗给药前进行预处理（静脉注射100毫克甲基泼尼松龙，必要时加用抗组胺药和扑热息痛）。为增强疗效，建议同时使用甲氨蝶呤。如有必要，24周后重复治疗。

爱德华兹在长期使用利妥昔单抗方面有着丰富的经验，他表示，迄今为止，重复使用该药物的适应症包括明显的加重迹象或 CRP 浓度比初始水平升高 50%（以及 IgM RF 滴度），以及晨僵和关节疼痛的强度增加。

利妥昔单抗重复疗程治疗的适应症：

• 残留活性：DAS 28大于3.2；
• 低活动度时疾病重新激活；DAS 28 增加至 3.2。

利妥昔单抗的作用机制

在患有类风湿性关节炎的患者中，利妥昔单抗治疗会导致血液中的 B 细胞库 (CD19) 在几天内几乎完全耗尽（超过 97%）。这种影响在绝大多数患者中至少持续 6 个月。除了滑膜 B 细胞数量减少之外，还观察到 T 细胞 (CD3) 和单核细胞/成纤维细胞 (CD68) 浸润滑膜的减少。然而，并未发现 B 细胞数量与利妥昔单抗治疗效果之间的明确关系。80% 的利妥昔单抗耐药 B 细胞为 CD27 阳性，这是记忆 B 细胞的典型特征。CD27 B 淋巴细胞的再生速度很慢，在药物输注后超过 2 年，这些细胞的数量都无法达到初始水平的 50%。重复疗程的利妥昔单抗治疗会导致 CD27 B 细胞数量进行性减少。由于“致病”自身抗体（RF、抗环瓜氨酸肽（抗CCP））的浓度显着降低，因此推测利妥昔单抗可消除参与类风湿性关节炎病理过程发展的自身反应性B细胞。利妥昔单抗在类风湿性关节炎中的有效性与单核细胞/巨噬细胞功能的显着变化有关：TNF-a的合成减少和具有抗炎活性的IL-10的产生增加。利妥昔单抗在类风湿性关节炎中的有效性与反映自身免疫反应和炎症严重程度的生物标志物浓度的降低（RF和抗CCP，IL-6，CRP，血清淀粉样蛋白A，钙结合蛋白S100 A8 / 9的滴度）和骨代谢标志物浓度的升高（N末端前肽1 型前胶原蛋白和骨钙素）。

在 SLE 的发病机制中，自身免疫反应抑制机制的破坏尤为重要。在利妥昔单抗治疗的背景下，评估了 CD4 / CD25 调节性 T 细胞数量及其抑制功能的变化，这些细胞能够抑制自身反应性淋巴细胞的增殖。在利妥昔单抗治疗后第 30 天和第 90 天，CD4 / CD25 调节性 T 细胞的数量显着增加，其抑制活性增强。在利妥昔单抗治疗无效的情况下，CD4 / CD25 调节性 T 细胞的数量略有增加，其功能保持不变。在利妥昔单抗治疗后缓解的患者中，BoxR3（T 调节细胞的特异性标志物）水平升高。缓解的发展伴随着 T 辅助细胞的激活和 ANF 滴度的降低。狼疮性肾炎部分缓解的实现，是在CD4 T淋巴细胞CD40L表达、CD699和HLA-DR表达受到抑制的背景下实现的。在中枢神经系统损伤患者中，利妥昔单抗的临床疗效与参与T细胞共刺激的CD40和CD80表达受到抑制之间存在相关性。在利妥昔单抗治疗的背景下，参与系统性红斑狼疮（SLE）免疫发病机制的抗体（核小体和DNA）水平有所下降。

药代动力学

利妥昔单抗的药代动力学参数（Cmax、AUC、T1/2、Tmax、清除率、稳态分布容积）与该药物单独给药或与环磷酰胺或甲氨蝶呤联合给药无关。

在男性中，分布容积比女性更大，药物消除得更快。

使用利妥昔单抗 1000 mg x 2 剂量组观察到 B 细胞 (CD191) 快速且几乎完全耗竭。大多数患者的 B 细胞群在利妥昔单抗治疗 6 个月后开始恢复；只有少数患者的外周 B 细胞数量下降持续时间较长（单疗程治疗 2 年后，B 细胞数量仍保持在较低水平）。B 细胞库耗竭程度与治疗效果或病情恶化之间无直接关系。

类风湿性关节炎和利妥昔单抗

利妥昔单抗的疗效和安全性研究结果成为该药物在美国、西欧和俄罗斯注册用于治疗类风湿性关节炎的基础。

已证实，利妥昔单抗对标准抗风湿药 (DMARD) 和 TNF-a 抑制剂耐药的重度类风湿性关节炎，无论是单药治疗还是与甲氨蝶呤联合治疗，均有效。单药治疗的疗效略低于联合治疗。使用利妥昔单抗后，临床症状改善可迅速显现（疗程结束后 3 周内），并在 16 周内达到峰值，疗效可持续 6-12 个月。

放射学数据显示，利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合治疗可抑制对标准抗风湿药 (DMARD) 和 TNF-a 抑制剂疗效不佳的患者（根据美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟的标准）的关节破坏进展。减缓关节破坏的速度与临床疗效无关。

关于利妥昔单抗疗效与RF和抗CCP抗体血清阳性之间的关系的数据相互矛盾。一些研究表明，利妥昔单抗对RF血清阳性和RF血清阴性的类风湿性关节炎均同样有效，而另一些研究表明，利妥昔单抗的疗效主要见于RF血清阳性患者。然而，在接受利妥昔单抗治疗的RF血清阴性和/或抗CCP抗体患者中，其治疗有效率（根据欧洲抗风湿病联盟的标准，疗效良好或中等）高于安慰剂组。

对于首轮治疗“有效”或“无效”的患者，利妥昔单抗重复疗程的疗效，以及药物反应的“预测因素”，仍有待进一步研究。在决定是否重复疗程（平均6个月后）时，必须关注疾病的临床和实验室表现的动态变化。长期使用利妥昔单抗（超过5年）的数据显示，80%的患者重复疗程（5次或以上）具有较高的疗效。

对于TNF-α抑制剂无效的患者，利妥昔单抗抑制关节炎活动（DAS28降低）的效果优于用另一种TNF抑制剂替代一种TNF抑制剂（p=0.01）。对于对一种TNF抑制剂疗效不足的患者，利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎的疗效优于对多种TNF抑制剂疗效不足的患者，因此建议尽早使用利妥昔单抗。

尚无研究评估对首疗程疗效不佳或无疗效的患者重复利妥昔单抗治疗的有效性。如果利妥昔单抗治疗无效，不建议使用TNF-a抑制剂，因为这会增加感染并发症的风险，尤其是在外周血B细胞水平下降的情况下。

禁忌症

• 对药物或小鼠蛋白质过敏。
• 急性严重感染。
• 心力衰竭（IV FC NYHA）。

[ 9 ]、[ 10 ]、[ 11 ]、[ 12 ]、[ 13 ]

副作用

利妥昔单抗治疗耐受性良好，很少导致需要中断治疗的副作用。

常见的副作用是输液反应（使用糖皮质激素作为术前用药时，首次输液后发生率为30-35%）。使用输液泵并重复给药可显著降低此类并发症的发生率。输液反应强度适中，仅少数情况下需要额外干预治疗（例如抗组胺药、支气管扩张剂、糖皮质激素）。严重反应极为罕见，通常无需中断治疗。由于利妥昔单抗是一种嵌合抗体，其输注会导致抗嵌合抗体的合成（约10%）。抗嵌合抗体的产生会增加过敏反应的风险，并降低B细胞库耗竭疗法的有效性。

接受利妥昔单抗治疗的患者发生感染并发症的风险略高于接受安慰剂治疗的患者。未观察到机会性感染（包括结核病）、病毒感染复发或癌症发生风险的增加。

对利妥昔单抗长期使用结果（最多7个重复疗程）的分析表明该药物治疗具有很高的安全性。

不良事件和输液反应的总体发生率降低。虽然感染并发症的发生率有所增加（这与免疫球蛋白IgG和IgM浓度的下降有一定相关性），但严重感染的发生率并未增加。

利妥昔单抗对患有类风湿性关节炎且携带乙肝和丙肝病毒的患者安全性尚不清楚。利妥昔单抗已成功用于丙肝病毒携带者——未接受抗病毒预防治疗的淋巴瘤患者和接受拉米夫定治疗的乙肝患者。然而，接受利妥昔单抗治疗的乙肝病毒携带者中已有报道出现暴发性肝炎。在感染艾滋病毒的淋巴瘤患者中，未观察到感染并发症风险增加。接受利妥昔单抗治疗的患者接种疫苗效果较差，因此应在开具利妥昔单抗处方前接种疫苗。

治疗效果评估

采用标准化标准（DAS指数）评估治疗效果。当DAS 28较初始值下降超过1.2，且DAS 28低于3.2时，即认为治疗有效。

[ 14 ]、[ 15 ]、[ 16 ]、[ 17 ]、[ 18 ]、[ 19 ]、[ 20 ]、[ 21 ]、[ 22 ]

系统性红斑狼疮

到目前为止，利妥昔单抗已用于 200 多名 SLE 患者（成人和儿童）。绝大多数患者病程严重（一半患有增生性狼疮性肾炎），对标准疗法难以治疗。大约一半的患者根据治疗淋巴瘤的方案接受利妥昔单抗治疗（4 次输注，每周一次，剂量为 375 mg/m2 ^），30% 的患者联合使用利妥昔单抗和环磷酰胺。观察时间为 3 至 46（平均 12）个月。超过 80% 接受利妥昔单抗治疗的患者病情活动性显著降低。根据重复活检结果，利妥昔单抗治疗一年后，肾脏肾小球形态学变化呈积极动态。除了抑制狼疮性肾炎活动性外，系统性红斑狼疮（SLE）的肾外表现（皮肤和中枢神经系统病变、关节炎、血小板减少症、溶血性贫血）也呈现积极变化。利妥昔单抗用于治疗严重中枢神经系统病变（意识丧失、癫痫发作、定向障碍、共济失调、感觉神经病变）和血细胞减少危象（贫血、血小板减少症、白细胞减少症）患者的重要适应症。所有病例均在利妥昔单抗治疗开始后数天内迅速出现症状改善。在6-7个月内观察到积极变化的增加，并最终转为稳定的改善。

所有患者在此期间均成功显著减少泼尼松龙的剂量。利妥昔单抗对灾难性APS也有效。

这一切都预示着利妥昔单抗在治疗威胁患者生命的SLE危重病情发展中的应用前景。

重复的利妥昔单抗治疗疗程（7 名患者 - 总共 18 个疗程，平均每位患者 3 个疗程）对于维持 6 至 12 个月的缓解非常有效。

特发性炎症性肌病

多发性肌炎和皮肌炎的治疗主要依靠经验，通常联合使用 GC 和免疫抑制剂。对于许多患者来说，这种疗法效果不佳，因此在 IMM 中使用利妥昔单抗无疑具有重要意义。对七名皮肌炎患者（其中六名对多种免疫抑制药物有耐药性）进行了利妥昔单抗疗效研究。患者每周接受一次利妥昔单抗输注，持续一个月，未接受该药物的进一步治疗。观察期为 1 年。结果，所有患者的临床和实验室检查均有所改善。首次注射后 12 周达到最大效果，并且与 CD20 B 细胞的减少相关。随后，四名患者的病情加重（在 52 周观察结束之前），这与血液中 CD20 B 细胞数量的增加相吻合。皮疹、脱发等疾病症状减少，用力肺活量增加。该药物耐受性良好。其他作者对三例难治性皮肌炎患者使用了利妥昔单抗（两次输注 1000 毫克，两次间隔 14 天）。在治疗期间，观察到 CPK 正常化（平均 4.6 个月后）和肌肉力量增加；由于该治疗，可以减少糖皮质激素和甲氨蝶呤的剂量。根据临床观察，利妥昔单抗可成功用于抗合成酶综合征和间质性肺纤维化患者。在利妥昔单抗治疗期间（375 mg/m2 ^，每月注射四次），肺的弥散能力有所改善（治疗开始后 4 个月），这使得可以减少糖皮质激素的剂量。

系统性血管炎

目前，已开展三项先导性前瞻性研究（共28例患者）和四项回顾性观察研究（共35例患者），均表明利妥昔单抗对中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关的系统性血管炎有效。利妥昔单抗的有效率高达90%。83%的患者获得完全缓解，且在未接受治疗或服用小剂量糖皮质激素的情况下仍能维持缓解。14例患者（9-21个月后）出现病情加重，但通过再次服用利妥昔单抗成功止住病情。利妥昔单抗治疗既可以作为细胞毒性药物治疗，也可以作为单药治疗（联合小剂量糖皮质激素）。需要强调的是，利妥昔单抗单药治疗的一个潜在局限性是完成治疗3个月后才能出现完全临床反应，这对于内脏器官损害进展迅速的患者来说是不可接受的。

干燥综合征

关于利妥昔单抗在原发性干燥综合征早期表现和伴有MALT（粘膜相关淋巴组织）淋巴瘤的干燥综合征（共37名患者）中的应用的初步研究结果表明，该药物对该疾病的全身表现具有很高的疗效。研究还注意到干燥症状的主观减轻和唾液腺功能的改善。这些数据使我们能够制定利妥昔单抗在干燥综合征中的应用指征。这些指征包括关节炎、周围神经病变、肾小球肾炎、冷球蛋白血症性血管炎、难治性巩膜炎、严重血细胞减少症、B细胞淋巴瘤。值得注意的是，干燥综合征患者的输液反应（与抗嵌合抗体的合成相关）的发生率高于其他疾病。对于干燥综合征，利妥昔单抗最好不要作为单一疗法，而是与糖皮质激素和其他免疫抑制药物联合使用。

因此，利妥昔单抗是一种有效且相对安全的治疗类风湿性关节炎和其他严重自身免疫性风湿性疾病的药物，其临床应用堪称21世纪初风湿病学的一项重大成就。目前，利妥昔单抗在类风湿性关节炎治疗中的地位才刚刚开始研究。在不久的将来，需要优化治疗策略（确定最低有效剂量、最佳重复疗程时间、与其他DMARDs和生物制剂联合治疗的可能性），确定疗效和耐药（包括继发性无效）的“预测因素”，以及利妥昔单抗在早期类风湿性关节炎中的应用可能性以及作为首个生物制剂的可能性。关于在B细胞库长期耗竭的背景下发生副作用（感染并发症、恶性肿瘤等）的风险、最佳疫苗接种策略、利妥昔单抗与其他生物制剂联合使用的安全问题、在怀孕和哺乳期妇女中使用利妥昔单抗的可能性以及有恶性肿瘤病史的患者使用利妥昔单抗的可能性等问题，目前尚无完整的答案。