利莫司汀

盐酸苯达莫司汀是一种具有双功能烷化活性的烷化抗癌药物。

適應症 利莫司汀

• 当与氟达拉滨联合治疗不合适时，作为慢性淋巴细胞白血病（Binet B 期和 C 期）的一线治疗。
• 利妥昔单抗或含利妥昔单抗治疗期间或治疗后 6 个月内病情进展的惰性非霍奇金淋巴瘤的单一疗法。-对于 65 岁以上不适合进行干细胞移植且在使用沙利度胺或硼替佐米进行诊断时患有临床神经病变的多发性骨髓瘤（Dury-Salmon 分类 II 期进展或 III 期）患者，与泼尼松联合使用作为一线治疗。

發布表單

1小瓶含有25毫克或100毫克盐酸苯达莫司汀；

赋形剂：甘露醇（E 421）。

用于制备输液溶液的浓缩液粉末。

主要理化性质：白色微晶色粉末。

藥效學

盐酸苯达莫司汀的抗肿瘤和细胞毒作用主要是由于烷基化作用导致单链和双链DNA分子发生交联，从而导致DNA的基质功能及其合成受损。

盐酸苯达莫司汀的抗肿瘤作用已在对各种肿瘤细胞系（乳腺癌、非小细胞和小细胞肺癌、卵巢癌和各种类型的白血病）的大量体外研究中以及对腺肿瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病和小细胞肺癌的各种实验模型的体内研究中得到证实。

盐酸苯达莫司汀的活性特征在人类肿瘤细胞中很明显，并且与其他烷化剂不同。

盐酸苯达莫司汀在具有不同耐药机制的人类肿瘤细胞系中未表现出交叉耐药性或仅有轻微交叉耐药性，这至少部分是由于其与DNA的相互作用比其他烷化剂持续时间更长。此外，临床研究发现，苯达莫司汀与蒽环类药物、烷化剂或利妥昔单抗之间不存在完全交叉耐药性。然而，少数患者

藥代動力學

分配

苯达莫司汀静脉输注30分钟（剂量为120 mg/m 2 体表面积）后的1期半衰期（t 1/2 ）为28.2分钟。静脉输注该药30分钟后，中心分布容积为19.3 L。在平衡状态下推注该药后，分布容积为15.8～20.5 L。

超过95％的活性物质与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。

代谢

盐酸苯达莫司汀主要在肝脏中代谢。盐酸苯达莫司汀在体内的主要排泄途径是水解形成单羟基苯达莫司汀和二羟基苯达莫司汀。细胞色素P450同工酶CYP 1A2参与肝脏中N-去甲基苯达莫司汀及其代谢物γ-羟基苯达莫司汀的生成。苯达莫司汀的其他重要代谢途径包括与谷胱甘肽结合。体外实验中，苯达莫司汀不抑制CYP 1A4、CYP 2C9/10、CYP 2D6、CYP 2E1和CYP ZA4。

排泄

12例受试者以120mg/m2的剂量输注该药物30分钟后，平均总清除率为639.4mL/min。约20%的给药剂量在24小时内随尿液排出。

尿液中以原型苯达莫司汀及其代谢物形式排泄的顺序为：单羟基苯达莫司汀>苯达莫司汀>二羟基苯达莫司汀>氧化代谢物>N-去甲基苯达莫司汀。

极性代谢物主要随胆汁排泄。

肝功能障碍中的药代动力学

在肿瘤/转移器官受累面积达30%-70%、肝功能轻度下降（血清胆红素<1.2mg/dL）的患者中，与肝肾功能正常的患者相比，苯达莫司汀最大血浆浓度（C mah ）、达峰血药浓度时间（t mah ）、药代动力学曲线下面积（AUC）、β期半衰期（t 1/2β ）、分布容积、清除率和排泄率均未见明显差异。

肾功能不全时的药代动力学

肌酐清除率> 10 mL/min的患者（包括接受透析的患者）与肝肾功能正常的患者相比，在β期（t 1/2β）、分布容积和排泄方面没有显著差异。

老年患者

药代动力学研究纳入了年龄不超过84岁的患者。Bic因子对盐酸苯达莫司汀的药代动力学无显著影响。

劑量和管理

设计管理时间为 30-60 分钟。

核糖氮芥仅在具有抗肿瘤治疗经验的医生的监督下使用。在使用该药物治疗期间，应严格遵守其使用说明。

骨髓功能抑制与化疗的血液学毒性增加有关。如果外周血白细胞计数<3×109/L和/或血小板计数<75×109/L，则不应开始该药物治疗（参见“禁忌症”部分）。

慢性淋巴细胞白血病的单一疗法

核糖氮芥的给药剂量为 100 mg/m 2，在疗程的第 1 天和第 2 天进行；该疗程每 4 周重复一次。

对利妥昔单抗有抵抗力的惰性非霍奇金淋巴瘤的单一疗法。

核糖氮芥的给药剂量为 120 mg/m 2，在疗程的第 1 天和第 2 天给药；该疗程每 3 周重复一次。

多发性骨髓瘤

核糖核酸酶抑制剂治疗的第1天和第2天剂量为120-150mg/m2，治疗的第1天至第4天每日剂量为60mg/m2，同时静脉或口服泼尼松龙；每4周重复一次治疗。

若外周血白细胞计数<3×109/L和/或血小板计数<75×109/L，应停药。若白细胞计数升至>4×109/L，且血小板计数>100×109/L，可继续治疗。

白细胞、中性粒细胞和血小板的减少通常在14-20天后出现，3-5周后恢复。治疗期间建议监测血细胞计数（参见“使用注意事项”部分）。

对于非血液学毒性，应根据治疗初期一般毒性标准的恶化程度来减少剂量。建议在一般毒性标准达到3级时将剂量减少50%，在一般毒性标准达到4级时停药。

必要时，应在疗程的第1天和第2天分别减少剂量。

用于肝功能受损的患者

根据药代动力学数据，对于肝功能中度降低（血清胆红素水平<1.2mg/dL）的患者无需调整剂量。

对于中度肝功能不全（血清胆红素水平1.2-3 mg/dL）的患者，建议剂量减少30%。尚无关于重度肝功能不全（血清胆红素水平> 3 mg/dL）患者的使用数据（参见“禁忌症”）。

用于肾功能受损的患者

根据药代动力学数据，肌酐清除率> 10 mL/分钟的患者无需调整剂量。严重肾功能不全患者的使用经验有限。

有关输液溶液制备的建议。

配制溶液时，应保护医务人员的呼吸器官、皮肤和黏膜（佩戴手套和防护服）。如果接触到皮肤和黏膜，必须用肥皂和水清洗；如果接触到眼睛，请用生理盐水冲洗。如有可能，建议使用带有防水吸水表面的一次性特殊防护装备。孕妇不宜稀释细胞抑制剂。

为了制备溶液，将一小瓶核糖氮芥的内容物溶解在注射用水中，如下所示：

• 在含有25毫克盐酸苯达莫司汀的小瓶中，加入10毫升注射用水，然后摇匀小瓶；
• 向含有 100 毫克盐酸苯达莫司汀的小瓶中加入 40 毫升注射用水，然后摇匀小瓶。

获得澄清溶液后（通常在5-10分钟后），立即用0.9％氯化钠溶液稀释核莫司汀的总剂量，溶液的最终体积应约为500毫升。

核糖氮芥只能用0.9％氯化钠溶液稀释；不应使用其他注射溶液。

必须遵守无菌规则。

孩子们

由于缺乏关于该药物的功效和安全性的数据，Ribomustin 不适用于儿童。

禁忌

对盐酸苯达莫司汀和/或甘露醇过敏；哺乳期；严重肝功能不全（胆红素水平> 3.0 mg/dL）；黄疸；严重的骨髓抑制和血液中形成元素数量显着变化（白细胞数量减少至<3×109 / L和/或血小板数量减少至<75×109 / L）；治疗前不到30天进行过手术；感染，尤其是伴有白细胞减少症的感染；黄热病疫苗接种期间

副作用 利莫司汀

盐酸苯达莫司汀最常见的不良反应是血液学不良反应（白细胞减少、血小板减少）、皮肤毒性（过敏反应）、全身症状（发热）和胃肠道症状（恶心、呕吐）。

MedDRA 分类/系统/组织	非常频繁。 ≥ 1/10	通常≥1/100至<1/10	不经常 ≥1/1000 至 < 1/100	罕见≥1/10,000至<1/1000	非常罕见 < 1/10000	频率未知（无法根据现有数据估算）
感染和侵染	一氧化氮合酶感染。 包括机会性感染（例如带状疱疹、巨细胞病毒、乙型肝炎）	肺囊性 肺炎	脓毒症	原发性非典型肺炎
一种新的多布罗琴形式 定性、恶性	肿瘤溶解综合征	骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病
血液和淋巴系统	白细胞减少症 NOS*、血小板减少症、淋巴细胞减少症	出血、贫血、 中性粒细胞减少症	全血细胞减少症	击败 骨髓	溶血
免疫系统	NOS超敏反应*	过敏反应、类过敏反应	过敏性休克
神经系统	头痛	失眠， 头晕	睡意， 失音	味觉障碍、感觉异常、周围感觉神经病、抗胆碱能综合征、神经系统疾病、共济失调、脑炎
在心脏那边	心悸、心绞痛、心律失常等心脏功能障碍	心包积液、心肌梗死、心力衰竭	心动过速	心房颤动
血管	低血压，高血压。	急性循环 血管功能不全	静脉炎
呼吸系统、胸部和纵隔器官。	肺功能障碍	肺纤维化
胃肠道疾病	恶心，蓝- 轴系	腹泻、便秘、口腔炎	出血性食管炎、消化道出血。
皮肤和皮下组织	脱发， 皮肤病 NAS。	红斑、皮炎、瘙痒、斑丘疹、多汗症	史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、 伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS综合征）*
生殖系统和乳腺疾病	闭经	不孕不育
肝胆疾病	肝衰竭
全身性疾病、给药部位疾病	粘膜发炎， 虚弱，发热。	疼痛、发烧、脱水、厌食。	多器官衰竭
实验室检查	血红蛋白减少，肌酐和尿素增加	丙氨酸氨基转移酶升高/ 天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素水平、低钾血症
肾脏和泌尿生殖系统疾病	肾衰竭

NOS——未另行指定。

* 与利妥昔单抗联合治疗。

有关于荨麻疹、局部刺激和血栓性静脉炎、意外离体给药后软组织坏死、全血细胞减少、乙型肝炎病毒再激活、肿瘤溶解综合征和过敏反应的个别报告。

接受烷化剂（包括苯达莫司汀）治疗的患者罹患骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险增加。停用化疗数年后，可能出现继发性肿瘤。

過量

最大耐受剂量为每 3 周一次 280 mg/m 2 30 分钟输注核糖氮芥。

2 级毒性一般标准的心脏事件表现为缺血性心电图变化，并被评估为边缘剂量相关性。

在另一项每三周疗程第1天和第2天输注30分钟核糖氮芥的研究中，最大耐受剂量为180 mg/m²。剂量限制性毒性为4级血小板减少。心脏毒性并非该治疗方案的剂量限制性毒性。

如果过量服用，可能会增加不良反应的表现。

治疗措施

本品无特效解毒剂。为纠正血液学副作用，可能需要进行骨髓移植和输血治疗（血小板、红细胞群），或使用血液生长因子。盐酸苯达莫司汀或其代谢物在透析过程中几乎不被清除。

與其他藥物的相互作用

尚未进行体内研究。

核糖氮芥与骨髓抑制剂合用时，可能会增强核糖氮芥和/或影响骨髓的药物的作用。任何削弱患者一般状况或抑制骨髓功能的治疗都可能增强核糖氮芥的毒性作用。

核糖氮芥与环孢素或他克莫司同时使用可能会导致严重的免疫抑制，并有淋巴细胞增生的风险。

细胞抑制剂可能会降低活疫苗接种后的抗体产生，增加感染风险，甚至可能致命。对于因基础疾病导致免疫系统功能低下的患者，感染风险会更高。

苯达莫司汀经细胞色素P450的CYP 1A2同工酶代谢（参见“药代动力学”部分）。因此，苯达莫司汀可能与CYP 1A2抑制剂（例如氟伏沙明、环丙沙星、阿昔洛韦和西咪替丁）存在相互作用。

儲存條件

请置于避光处，温度不超过25°С。请将本品放在儿童不能接触的地方。

特別說明

骨髓抑制

使用苯达莫司汀的患者可能出现骨髓抑制，因此需要至少每周一次监测白细胞、血小板、血红蛋白和中性粒细胞水平。如果出现以下指标，可以继续使用苯达莫司汀治疗：白细胞>4×109/L，血小板>100×109/L。

感染

据报道，使用苯达莫司汀可导致严重或致命的感染，包括细菌感染（肺炎和败血症）和机会性微生物引起的感染（机会性感染），例如肺孢子虫肺炎、水痘带状疱疹和巨细胞病毒。使用苯达莫司汀后，主要与利妥昔单抗或奥滨尤妥珠单抗联合使用，已报告发生进行性多灶性白质脑病 (PML) 病例，包括致命病例。

使用盐酸苯达莫司汀治疗可能导致淋巴细胞减少症（< 600/μL）和 CD4 阳性 T 细胞（辅助性 T 细胞）减少（< 200/μL），且这种情况在治疗结束后至少持续 7-9 个月。苯达莫司汀与利妥昔单抗联合使用时，淋巴细胞减少症和 CD4 阳性 T 细胞数量减少似乎更为明显。因使用苯达莫司汀而导致白细胞减少症和 CD4 阳性 T 细胞计数降低的患者更容易发生（机会性）感染。因此，应在治疗期间监测患者是否出现呼吸窘迫症状。应建议患者立即报告任何新的感染体征，包括发热或呼吸道症状。如果出现（机会性）感染的体征，应考虑停止盐酸苯达莫司汀治疗。

对于出现新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状的患者，在进行鉴别诊断时，应评估是否存在进行性多灶性白质脑病 (PML)。如果怀疑PML，应进行适当的诊断检查，并停用苯达莫司汀，直至排除PML。

乙肝病毒复发

慢性病程患者接受盐酸苯达莫司汀治疗后，乙肝病毒可能会复发。部分病例可出现急性肝衰竭，甚至危及生命。开始使用盐酸苯达莫司汀治疗前，应进行乙肝病毒（HBV）感染检测。开始治疗前，乙肝病毒检测结果呈阳性（包括活动性乙肝患者）的患者以及治疗期间乙肝病毒感染检测结果呈阳性的患者应咨询医生（肝病专家）。对于需要接受盐酸苯达莫司汀治疗的乙肝病毒携带者，应在整个治疗过程中以及治疗结束后数月内密切监测乙肝病毒感染活动性表现的症状。

皮肤反应

已报道出现皮疹、中毒性皮肤反应和大疱性皮疹等皮肤反应。使用盐酸苯达莫司汀后，曾出现史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症和全身症状（DRESS综合征），有时甚至会导致死亡。

盐酸苯达莫司汀与其他抗癌药物合用时，曾发生过一些反应，因此其间的因果关系尚不明确。已发生的皮肤反应可能会随着治疗的继续而进展，且症状可能恶化。如果皮肤反应进展，应暂停使用利巴莫司汀。如果出现严重的皮肤反应，并怀疑其与苯达莫司汀存在因果关系，则应停用该药物。

心脏疾病

患有心脏病的患者在接受盐酸苯达莫司汀治疗期间，应监测血钾水平，如果血钾<3.5 mmol/L，应使用钾制剂，并进行心电图监测。

苯达莫司汀治疗期间曾报道发生致死性心肌梗死和心力衰竭。患有心脏病或有心脏病史的患者应密切监测。

恶心、呕吐

应使用止吐药物对恶心和呕吐进行对症治疗。

肿瘤溶解综合征

临床试验中已报道出现肿瘤溶解综合征 (TLS)。该综合征通常发生在首次用药后 48 小时内，如不治疗，可能导致骨性神经性皮炎 (OPN) 甚至死亡。治疗前应采取预防措施，例如充分补液、密切监测血液化学指标（尤其是钾和尿酸水平），以及使用降尿酸药物（别嘌呤醇和拉布立酶）。

据报道，同时使用苯达莫司汀和别嘌呤醇会导致多起史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症病例。

过敏反应

临床试验中，苯达莫司汀输液反应频发。症状通常较轻，包括发热、寒战、瘙痒和皮疹。罕见情况下，也会出现严重的过敏反应和类过敏反应。在第一个疗程结束后，应询问患者是否有输液反应特征性症状史。对于有输液反应史的患者，应考虑采取预防此类反应的措施，包括使用抗组胺药、退烧药和皮质类固醇。

曾发生过 III 级或更高级别过敏反应的患者不应再次开具该药。

非黑色素瘤皮肤癌

临床试验显示，接受含苯达莫司汀治疗的患者罹患非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌和鳞状细胞癌）的风险增加。建议所有患者，尤其是有皮肤癌风险因素的患者，定期进行皮肤检查。

避孕

盐酸苯达莫司汀具有致畸和致突变作用。女性患者在治疗期间应采取有效的避孕措施，以防止妊娠。建议男性患者在治疗期间及用药后6个月内采取有效的避孕措施。由于可能存在不可逆的不孕症，建议在使用盐酸苯达莫司汀治疗前考虑精子保存。

外渗

如果发生外渗，应立即停止输液。短暂抽吸后，拔出针头。应冷却外渗部位；抬起发生外渗的手臂。使用皮质类固醇以及辅助治疗均无法显著改善症状。

怀孕或哺乳期间使用。

怀孕

目前尚无关于妊娠期使用核糖莫司汀的充分数据。临床前研究表明，苯达莫司汀具有胚胎/胎儿毒性、致畸性和遗传毒性作用。除非用于重要疾病，否则不应为孕妇开具该药。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。如果在治疗期间怀孕，则需要进行遗传咨询。

避孕

建议在治疗前和治疗期间使用有效的避孕方法。

建议男性患者在治疗期间以及用药后6个月内避免生育。由于存在不可逆不孕的可能性，建议在使用盐酸苯达莫司汀治疗前进行精子保存。

哺乳

尚不清楚苯达莫司汀是否会进入母乳，因此哺乳期禁用盐酸苯达莫司汀（参见“禁忌症”部分）。如果哺乳期必须使用盐酸苯达莫司汀，应停止母乳喂养。

能够影响驾驶机动车或其他机械时的反应速度

核糖氮芥对驾驶汽车的能力和其他机制有显著的影响。

在使用雷博莫司汀治疗期间，曾报道出现共济失调、周围神经病变和嗜睡（参见“不良反应”部分）。应警告患者，如果出现此类反应，应避免驾驶机动车或从事其他工作。

保質期

3年。