合理的抗生素疗法：工具与策略

感染是重症监护病房 (ICU) 的主要问题之一（感染可能是患者住院的主要原因，也可能是其他疾病的并发症），也是患者预后最重要的指标。需要住院的社区获得性感染和医院感染是患者死亡的独立因素，并导致住院治疗时间延长。基于此，制定抗菌治疗策略对于改善患者预后至关重要。

ICU 中治疗细菌感染的复杂性源于多种因素，但最重要的是：

• 病原体对传统抗生素的耐药性较高，且在治疗过程中耐药性发展迅速，
• 通常是多种微生物导致的疾病，
• 患者病情的严重程度，
• 频繁分离所谓的问题微生物，
• 抗菌治疗期间和完成之后频繁复发或重复感染

此外，不合理、不系统地使用抗生素导致微生物耐药菌株的迅速产生和传播。

导致重症监护病房患者感染的因素：

• 原发疾病。
• 根据评估急性和慢性功能改变的APACHE II量表，患者病情严重程度>15。
• 年龄超过60岁。
• 诊断和治疗侵入性手术：
  • 插管，
  • 静脉内皮细胞，
  • 膀胱导尿，
  • 中心静脉导管插入术。
• 使用抗酸剂和 H2 受体阻滞剂。
• 在重症监护室的住院时间。

不加区分地或广泛地预防性使用抗生素。感染源可能是内源性（口咽部定植或吸入）或外源性（呼吸设备、导管、医务人员、其他患者）。

由于患者病情严重，且存在感染并发症的风险，因此应在疾病出现初期就立即开始抗菌治疗（无需等待细菌学检测结果），因为延误治疗可能导致危险后果。在医院的日常工作中，医生会遇到两类传染病：

• 院外——发生在医院外并导致住院，
• 医院（院内）——在医院的患者身上发生。

两组之间的主要区别在于病原体的类型及其抗生素耐药性。社区获得性感染的特点是，最可能感染的病原体组成有限且相对稳定，具体取决于感染的部位。医院感染的病原体谱通常难以预测。医院感染的病原体比社区获得性感染的病原体对抗生素的耐药性更强。这些差异对于选择合理的经验性治疗方案至关重要。

在医院，尤其是在重症监护病房，患者与医护人员的密切接触为微生物的交换创造了有利条件。同时，在重症监护的背景下，微生物的选择也随之发生。结果，出现了一种以某些菌株（大多对抗生素具有耐药性）为主导的微生态环境。这些菌株被称为医院菌株。目前尚无明确的标准来将特定菌株认定为医院菌株（抗生素耐药性很重要，但并非强制性的）。

患者入院后，不可避免地会接触到医院的细菌菌株。随着住院时间的增加，患者自身菌群被医院菌群取代的可能性也会增加，从而导致感染的风险也随之增加。准确确定患者体内被医院菌群定植所需的时间非常困难，因为它取决于许多因素（年龄、重症监护病房住院时间、伴随疾病的严重程度、抗生素治疗或预防）。确定何时应将感染视为医院内感染也十分困难。在大多数情况下，如果感染症状在住院后超过 48 小时才出现，则可将其视为医院内感染。

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流行病学和感染原因

由于缺乏此类疾病的官方登记，我们很难估算我国医院感染的发生率。重症监护病房的患者发生感染并发症的风险比普通科室高5-10倍。四分之一的医院感染发生在重症监护病房。根据国际多中心研究，医疗机构的医院感染平均患病率为5-10%，重症监护病房的患病率则高达25-49%。致力于研究医院感染病因的科研成果反映了受访医院的情况，因此其结果可以在很大程度上推广到其他机构。即使是多中心研究，尽管最具代表性，也并非详尽无遗。

重症监护病房 (ICU) 的感染结构和病原学研究最为深入。根据一项在17个欧洲国家/地区的1417个科室（覆盖超过1万名患者）进行的单日多中心研究，44.8%的患者被诊断患有感染，其中ICU相关感染的发生率为20.6%。ICU中最常见的感染是肺炎（46.9%）、下呼吸道感染（17.8%）和尿路感染（17.6%）以及血管生成感染（12%）。病原学结构主要为肠杆菌科革兰氏阴性菌（34.4%）、金黄色葡萄球菌（30.1%）、铜绿假单胞菌（28.7%）、凝固酶阴性葡萄球菌（19.1%）和真菌（17.1%）。许多具有重要病原学意义的微生物被发现对传统抗生素具有耐药性，特别是耐甲氧西林葡萄球菌的患病率为60％，46％的铜绿假单胞菌对庆大霉素具有耐药性。

另一项研究也获得了类似的感染病因结构结果。其结果也证实，ICU 中的大多数患者（72.9%）都被处方抗生素进行治疗或预防。此外，最常见的是氨基糖苷类（37.2%）、卡巴培南类（31.4%）、糖肽类（23.3%）和头孢菌素类（18.0%）。药物清单间接证实了 ICU 中病原体抗生素耐药性水平很高。对 1992-1997 年美国医院感染控制系统结果的分析显示，ICU 中泌尿道感染（31%）、肺炎（27%）和原发性血管生成感染（19%）的患病率较高。此外，87% 的原发性血管生成感染与中心静脉导管有关，86% 的肺炎与机械通气有关，95% 的泌尿道感染与导尿管有关。机械通气相关性肺炎（MVAP）的主要病原体是肠杆菌科细菌（64%）、铜绿假单胞菌（21%）、金黄色葡萄球菌（20%），血管生成感染的主要病原体是凝固酶阴性葡萄球菌（36%）、肠球菌（16%）、金黄色葡萄球菌（13%）、真菌（12%）。真菌和肠杆菌科细菌在泌尿道感染中占主导地位。

根据感染源的主要定位，可以判断疾病的推定病因，当然，这可以作为选择经验性抗菌治疗方案的可靠指南。

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感染抗菌治疗计划的原则

考虑到上述治疗医院感染的困难（患者病情的严重性、通常的多种微生物特性、在院内感染中分离出对抗菌药物具有多重耐药性的病原体的可能性），有必要强调重症监护病房合理使用抗生素的以下原则：

• 在发现感染后立即开始抗菌治疗，无需等待细菌学检测的结果。
• 初始经验治疗方案的选择应该是可编程的，同时考虑到可能的病原体范围及其可能的耐药性（来自当地抗生素耐药性监测的数据）。
• 治疗效果的初步评估应在发热和中毒症状减轻后48-72小时内进行。如果在规定的时间内没有出现积极效果，则需要调整治疗方案。
• 在术后或机械通气期间（没有临床感染症状）预防性使用抗生素是不合理且不可取的。
• 抗生素需按照官方说明使用。主要给药途径为静脉注射、肌肉注射和口服。其他途径（动脉内、淋巴管内、腹腔内、气管内等）尚未证实优于传统途径。

抗菌药物的选择可根据已确定的疾病病因和病原体对抗生素的特定敏感性进行——即病因治疗。在病原体未知的情况下，药物的处方基于经验性方法。在经验性方法中，抗生素的选择基于已知的在特定部位引起感染的微生物列表以及对最可能病原体抗生素耐药性主要趋势的了解。显然，在临床实践中，医生在确定疾病病因之前，通常被迫采用经验性方法。

对于严重感染，应遵循最大限度初始经验性治疗的原则，即处方针对特定部位最大数量的潜在病原体起作用的药物。在治疗非腹膜内感染（NPILV）、腹膜炎和严重脓毒症时尤其需要遵循这一原则。因为已经证实，在初始治疗不充分的情况下，死亡风险会显著增加（例如，对于NPILV，死亡风险会增加3倍）。

充分的经验性抗菌治疗意味着：

• 当选择所选模式时，所有潜在病原体都会受到影响，
• 选择抗菌药物时，要考虑病原体多重耐药的风险，
• 治疗方案不应促进该部门选择耐药菌株。

经验性和针对性病因抗菌治疗

如果没有关于疾病病因结构及其病原体抗生素耐药性的现代知识，就不可能在重症监护病房 (ICU) 进行合理的医院感染抗菌治疗。在实践中，这意味着需要使用微生物学方法鉴定病原体并确定其抗生素敏感性。只有在进行上述研究之后，才有可能探讨最佳抗菌药物的选择。

然而，在实际医学中，情况并非如此简单，即使是最现代的微生物学方法也常常无法给医生快速的答案，甚至无法确定疾病的病原体。在这种情况下，了解特定类型医院感染的最可能病原体、抗生素的天然活性范围以及特定地区和特定医院对抗生素的获得性耐药水平就大有裨益。在为重症监护病房的医院感染规划抗菌治疗时，后者尤为重要，因为重症监护病房的获得性耐药水平最高。由于微生物实验室设备不足以及评估抗生素敏感性的研究标准化程度低，我们无法真正了解医疗机构的流行病学状况并制定均衡的治疗建议。

感染性疾病的病因是决定抗菌治疗策略和方法的主要因素。由于无法快速诊断细菌感染，也无法评估其病原体的抗生素敏感性，重症监护中的抗菌治疗通常以经验性为主。

尽管重症监护病房中的病原体种类繁多，但只有有限数量的细菌在其病因中起主要作用。根据对抗菌药物的天然敏感性谱和耐药机制的共性，可将它们分为四类：

1. 金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌分类学上异质性的亚群，
2. 肠球菌属（主要是粪肠球菌），
3. 肠杆菌科的代表，
4. 铜绿假单胞菌。

上述病原体是80%以上泌尿道和呼吸道感染、腹腔内感染、手术部位感染以及血管生成性感染的病原体。不同部位的感染具有不同的病原学特征。例如，血管生成性感染最常由葡萄球菌引起，泌尿道感染最常由革兰氏阴性菌引起，而肠球菌几乎不影响呼吸道。腹腔内感染和伤口感染的病原学多样性最为显著。

以上数据可作为选择经验性抗菌疗法的初步指导。一项非常简单且在某些情况下极其有用的检查是感染部位涂片的显微镜检查。遗憾的是，尽管革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌的流行情况对于选择抗菌疗法至关重要，但大多数机构却很少关注这种简单的方法。

在采集病理样本并进行原代培养后24小时内，医生可以获得更重要的信息。凭借完善的实验室及其与临床的联系，医生可以解答以下问题：“葡萄球菌、肠球菌、肠道细菌或铜绿假单胞菌是否参与了感染过程？” 了解上述微生物群的天然敏感性范围以及特定机构中耐药性传播的特征，医生可以调整抗菌治疗方案，并在很大程度上确保其有效性。

在获得病原体鉴定和抗生素敏感性评估的最终结果后，可以最准确地纠正抗菌治疗。

以下是重症监护病房中主要传染源群体的自然敏感性范围以及治疗已知病因疾病的首选药物的数据。

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治疗已知病因的感染的抗生素选择

本部分重点介绍治疗重症感染和院内感染的首选药物。其他抗菌药物可用于治疗社区获得性感染和轻症感染。

化脓性链球菌

首选药物是青霉素。氨基青霉素类药物疗效相同；其他β-内酰胺类药物并无优势。尚未见β-内酰胺类药物获得性耐药的报道。

替代药物：大环内酯类和林可酰胺类（适用于对β-内酰胺类过敏的患者）。

获得性耐药性的流行程度因地理区域而异。

肺炎链球菌

首选药物是青霉素（肠外给药）、阿莫西林（口服）和其他β-内酰胺类药物。

获得性耐药的流行程度在不同地理区域存在差异。对于耐青霉素肺炎球菌引起的肺炎，青霉素和阿莫西林有效，但对于脑膜炎，它们可能无效。

替代药物 - III-IV代头孢菌素（头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟）、卡巴培南类（用于脑膜炎的美罗培南）、抗肺炎球菌氟喹诺酮类。对于由耐青霉素肺炎球菌引起的脑膜炎，可使用糖肽类药物。

无乳链球菌

首选药物为青霉素、氨苄西林，建议与氨基糖苷类药物（庆大霉素）联合使用。获得性耐药现象罕见。

替代药物：第三代头孢菌素、卡巴培南类。

草绿色链球菌

首选药物为青霉素和氨苄西林。对于心内膜炎和严重的全身性感染，应与氨基糖苷类药物（庆大霉素）联合使用。获得性耐药现象罕见。

替代药物包括第三代头孢菌素、卡巴培南类。如对β-内酰胺类过敏，可选用糖肽类。

粪肠球菌

首选药物是青霉素或氨苄西林与庆大霉素或链霉素联合使用 - 心内膜炎和严重的全身感染，氨苄西林，硝基呋喃类或氟喹诺酮类 - 泌尿道感染。

已发现对青霉素，尤其是氨基糖苷类药物存在获得性耐药。

替代药物：糖肽类（建议与氨基糖苷类合用）、恶唑烷酮类。

在俄罗斯描述的菌株中，对糖肽产生获得性耐药的情况很少见。

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屎肠球菌

首选药物是糖肽类（最好与氨基糖苷类联合使用）。然而，治疗可能失败。

在俄罗斯描述的菌株中，对糖肽产生获得性耐药的情况很少见。

替代药物恶唑烷酮

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甲氧西林敏感葡萄球菌

首选药物是苯唑西林、保护性氨基青霉素和第一代头孢菌素。

对苯唑西林敏感时是否产生获得性耐药，是否同时对上述β-内酰胺类药物产生耐药尚不清楚。

替代药物包括对革兰氏阳性菌活性增强的氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）和恶唑烷酮类药物。对于严重感染和对β-内酰胺类药物的速发型过敏，可以使用糖肽类药物，但其疗效较低。

耐甲氧西林葡萄球菌

首选药物为糖肽类。获得性耐药：已发现单一耐药菌株。

替代药物包括恶唑烷酮类药物。氟喹诺酮类药物、夫西地酸、利福平、复方新诺明和磷霉素有时也有效。然而，这些药物的治疗方案尚不明确。

白喉棒状杆菌

首选药物为大环内酯类和林可酰胺类。获得性耐药的流行情况尚未得到充分研究。

替代药物：青霉素、利福平、四环素类。

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杰氏棒状杆菌

首选药物为糖肽类。获得性耐药的流行情况尚未得到充分研究。

尚未发现替代药物。

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单核细胞增生李斯特菌

首选药物为氨苄西林，最好与庆大霉素联合使用。头孢菌素类药物无效。获得性耐药的流行情况尚未得到充分研究。

另一种药物是复方新诺明。其对大环内酯类、四环素类和氯霉素的体外敏感性的临床意义尚未确定。

炭疽芽孢杆菌

首选药物是青霉素和氨苄西林。头孢菌素类药物效果不佳。

获得性耐药：已发表有关耐药菌株的个别报道。

替代药物：氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素。

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蜡状芽孢杆菌

首选药物为克林霉素和万古霉素。其获得性耐药性尚未得到充分研究。替代药物为庆大霉素和环丙沙星。

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星状诺卡氏菌

首选药物为复方新诺明。其获得性耐药性尚未得到充分研究。

替代药物：亚胺培南+糖肽、阿米卡星+头孢菌素、米诺环素（其使用理由不充分）。

脑膜炎奈瑟菌

首选药物为青霉素。获得性耐药：已发表关于耐药菌株的个别报道。

替代药物：第三代头孢菌素、氯霉素。

嗜血杆菌属

首选药物为氨基青霉素。获得性耐药：部分地区常见产β-内酰胺酶的耐药菌株（在俄罗斯，此类菌株占比不到5-6%）。

替代药物：第三代头孢菌素、氯霉素。局部感染可选用第二代头孢菌素、保护性青霉素、氟喹诺酮类药物。

军团菌属

首选药物为红霉素、阿奇霉素或克拉霉素（最好与利福平联合使用）。未发现获得性耐药。替代药物包括氟喹诺酮类药物、强力霉素和复方新诺明。

霍乱弧菌

首选药物为氟喹诺酮类药物。个别病例报道出现获得性耐药。

替代药物：强力霉素、复方新诺明。

肠杆菌科

治疗肠杆菌科微生物引起的严重感染的首选药物是β-内酰胺类抗生素。然而，根据不同菌种的天然敏感性，需要使用不同的药物。使用氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物也是合理的。具体药物的选择取决于感染的部位和严重程度以及耐药性的传播情况。

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大肠杆菌、奇异变形杆菌

首选药物为保护性氨基青霉素、II-III代头孢菌素。获得性耐药现象普遍存在。

替代药物——氟喹诺酮类、氨基糖苷类、第四代头孢菌素类、头孢哌酮+舒巴坦、卡巴培南类（及其各种组合）。所有替代药物都可能产生耐药性。然而，阿米卡星和卡巴培南类药物（这些药物的耐药性极为罕见）的可能性最小。

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克雷伯氏菌、普通变形杆菌、多样化柠檬酸杆菌

首选药物为保护性氨基青霉素、II-III代头孢菌素。获得性耐药现象普遍存在。

替代药物：氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢哌酮+舒巴坦、第四代头孢菌素、卡巴培南类（及其各种组合）。

所有替代药物都可能产生耐药性。然而，阿米卡星和卡巴培南类药物产生耐药性的可能性最小（这两种药物的耐药性极为罕见）。

肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌属、沙雷氏菌属、摩根氏菌、斯氏普罗维登斯菌、雷氏普罗维登斯菌

首选药物为III-IV代头孢菌素。获得性耐药现象普遍存在。

替代药物：氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢哌酮+舒巴坦、第四代头孢菌素、卡巴培南类（及其各种组合）。

所有替代药物都可能产生耐药性。然而，对阿米卡星和卡巴培南类药物产生耐药性的可能性最小（有个别耐药菌株的报道）。

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志贺氏菌属

首选药物为氟喹诺酮类。获得性耐药罕见。

替代药物：复方新诺明、氨苄西林沙门氏菌属，包括伤寒沙门氏菌（全身感染）。

首选药物：氟喹诺酮类药物、第三代头孢菌素类药物（头孢噻肟、头孢曲松）。获得性耐药——个别病例。

替代药物：氯霉素、复方新诺明、氨苄西林。

铜绿假单胞菌

首选药物：头孢他啶+氨基糖苷类。获得性耐药现象普遍存在。

替代药物：受保护的抗假单胞菌青霉素（仅与氨基糖苷类联合使用）、环丙沙星、第四代头孢菌素、卡巴培南类、多粘菌素B。

可能会对所有替代药物产生抗药性。

洋葱伯克霍尔德菌

首选药物包括卡巴培南类、环丙沙星、头孢他啶和头孢哌酮、脲基青霉素（包括保护性青霉素）、复方新诺明和氯霉素。然而，这些治疗方案尚无充分证据。

获得性耐药是一种相当常见的现象。在囊性纤维化中，对上述所有药物均产生耐药性的菌株尤其常见。

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嗜麦芽窄食单胞菌

首选药物是复方新诺明。获得性耐药现象相对罕见。

替代药物包括替卡西林+克拉维酸、多西环素和米诺环素、氯霉素。这些药物可能具有足够的活性，但其使用方案尚无充分证据。

对替代药物有抗药性的菌株相当常见。

不动杆菌属

首选药物：由于菌株敏感性差异极大，经验性治疗方案的合理性难以确定。最常建议的联合用药是卡巴培南类或头孢他啶与氨基糖苷类（主要与阿米卡星）联合用药，以及氟喹诺酮类与氨基糖苷类联合用药。氨苄西林或头孢哌酮与舒巴坦（由于舒巴坦本身具有抗菌活性）联合用药可能有效。

对所有使用的药物都产生了获得性耐药现象。

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梭菌

首选药物为青霉素，可能与克林霉素联合使用。获得性耐药性尚未得到充分研究。

替代药物几乎都是β-内酰胺类、氯霉素、甲硝唑。

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艰难梭菌

首选药物为甲硝唑。尚未报道获得性耐药。万古霉素可作为替代药物。

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以色列放线菌和其他厌氧放线菌

首选药物为青霉素和氨基青霉素。尚未报道获得性耐药。替代药物包括第三代头孢菌素、红霉素、克林霉素和多西环素。

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消化链球菌

首选药物为青霉素。获得性耐药现象并不普遍。

替代药物：其他β-内酰胺类药物、甲硝唑、克林霉素、红霉素、强力霉素。

脆弱拟杆菌

首选药物是甲硝唑。获得性耐药现象极为罕见。

替代药物：克林霉素、卡巴培南类、头孢西丁、保护性青霉素。

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葡萄球菌属

目前，已描述了34种葡萄球菌。它们能够产生大量不同的毒力因子。金黄色葡萄球菌菌株拥有最完整的毒力因子组合。从病理样本中分离细菌（并伴有相应的临床表现）几乎总能提示其病原学意义。

在实践中，通常无需对归入“凝固酶阴性”组的其他葡萄球菌进行精确的菌种鉴定。此类信息对于流行病学监测以及重症感染病例至关重要。从人体非无菌区域分离出凝固酶阴性葡萄球菌通常表明存在定植或被病理物质污染。即使从无菌环境（血液、脑脊液）中分离此类微生物，也存在排除污染的问题。

葡萄球菌的天然敏感性和获得性耐药谱。葡萄球菌的特点是对绝大多数抗菌药物（β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、林可酰胺类、四环素类、糖肽类、复方新诺明、氯霉素、夫西地酸和利福平）具有高度的天然敏感性。然而，即使有如此广泛的抗生素可供选择，在某些情况下，由于微生物抗生素耐药性的产生，葡萄球菌感染的治疗仍然是一个严重的问题。

β-内酰胺类抗生素

在所有抗菌药物中，青霉素类药物对葡萄球菌的活性最高，但由于细菌普遍具有产β-内酰胺酶的能力，天然和半合成青霉素类药物已完全丧失其临床意义。苯唑西林、保护性青霉素类药物、第一代至第四代头孢菌素类药物（头孢他啶和头孢哌酮除外）以及卡巴培南类药物尽管在微生物活性水平上存在一些差异，但其疗效几乎相同。具体药物的选择取决于其易用性、成本以及混合感染（革兰氏阴性菌感染）的可能性。

然而，只有当葡萄球菌不具有其他耐药机制（即额外的青霉素结合蛋白）时，才能使用β-内酰胺类抗生素。这种机制的一个标志是对苯唑西林的耐药性。根据历史传统，具有这种耐药机制的金黄色葡萄球菌仍被称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），尽管甲氧西林实际上早已被排除在医疗实践之外。

如果检测到对苯唑西林的耐药性，则停止使用β-内酰胺治疗葡萄球菌感染。

头孢菌素类抗生素头孢比普是一个例外，它能够抑制葡萄球菌青霉素结合蛋白的活性。

MRSA 的一个重要特征是对其他类别的抗菌药物（大环内酯类和林可酰胺类、氨基糖苷类、四环素类和氟喹诺酮类）产生较高的耐药性。

长期以来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）被认为是医院内特有的病原体（在俄罗斯许多重症监护病房中，其发病率超过60%）。然而，近年来情况却发生了恶化：这种微生物越来越多地引发严重的社区获得性皮肤和软组织感染，以及破坏性肺炎。

糖肽类抗生素（万古霉素、替考拉宁以及许多其他处于不同研发阶段的药物）被认为是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的首选药物。然而，目前可用的糖肽类抗生素（万古霉素和替考拉宁）仅对葡萄球菌具有抑菌作用（与β-内酰胺类药物相比，这是一个明显的劣势）。在因各种原因使用糖肽类药物治疗甲氧西林敏感葡萄球菌感染的病例中，其临床疗效低于β-内酰胺类药物。这些事实使我们认为这类抗生素并非治疗葡萄球菌感染的最佳药物。

长期以来，MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）对糖肽类抗生素的耐药性未被发现，但自上世纪90年代后半期以来，已有一些关于对糖肽类抗生素敏感性降低的菌株的报道。其耐药机制尚未完全阐明。由于检测方法上的困难，很难估计此类菌株的传播频率，但可以肯定的是，万古霉素在它们引起的感染中的疗效会急剧降低。也有关于分离出对万古霉素具有高耐药性的MRSA（从肠球菌转移耐药基因）的个别报道。

噁唑烷酮

该类药物中唯一的药物是利奈唑胺。它具有高活性，对所有葡萄球菌均有效，无论其是否对其他抗生素耐药。它被认为是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的糖肽类药物的有力替代品。利奈唑胺可能是治疗对糖肽类药物敏感性降低的葡萄球菌菌株感染的首选药物。

氟喹诺酮类药物

该类药物对葡萄球菌的活性各有不同：环丙沙星和氧氟沙星的活性相对较低，但具有临床意义；而左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星和其他新型氟喹诺酮类药物的活性更高。左氧氟沙星对葡萄球菌感染的临床和细菌学疗效已得到充分证实。然而，如上所述，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）通常对这些药物表现出耐药性。

其他类别的药物

夫西地酸、复方新诺明和利福平也对葡萄球菌有效。然而，尚未进行详细的临床试验来评估这些药物。由于所有列出的药物的耐药性发展都相当快，建议将它们联合使用（例如，复方新诺明和利福平）。此类联合用药在治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的轻度感染方面尤其有前景。

鉴于上述事实，显然，在制定每个特定部门的葡萄球菌感染经验性治疗策略时，必须考虑到 MRSA 传播频率的数据。

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肠球菌属

1984 年，肠球菌被归入与链球菌不同的一个属。肠球菌属有 10 多种，其中大多数很少引起人类疾病。在临床分离株中，80-90% 为粪肠球菌，5-10% 为屎肠球菌，而其他种的作用有限。在重症监护病房 (ICU) 实践中，肠球菌血管生成感染最为重要，通常与导管有关。在伤口感染中，肠球菌通常属于微生物群落的一部分，并不发挥重要的独立作用。它们在腹腔内感染发病机制中的作用尚未明确，但特异性抗肠球菌治疗并不能改善治疗结果。肠球菌性尿路感染通常与导管有关，在拔除导管或使用窄谱药物后可自行缓解。

肠球菌属的天然敏感性和获得性耐药谱。已知药物中，一些β-内酰胺类、糖肽类、利福平、大环内酯类、氯霉素、四环素类（强力霉素）、呋喃妥因和氟喹诺酮类具有抗肠球菌活性。然而，利福平、大环内酯类和氯霉素在感染治疗中的临床意义尚未确定。四环素类、呋喃妥因和氟喹诺酮类仅用于治疗肠球菌性泌尿道感染。

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SS-内酰胺类抗生素

其中，青霉素、氨基青霉素、脲基青霉素（其中哌拉西林积累的经验最为丰富）和卡巴培南类均具有抗肠球菌活性。所有头孢菌素均缺乏该活性。值得注意的是，两种主要肠球菌对β-内酰胺类药物的天然敏感性不同。粪肠球菌通常敏感，而屎肠球菌则耐药。脲基青霉素和卡巴培南类均不优于氨苄西林。这类药物仅对肠球菌具有抑菌活性；为了达到杀菌效果，必须与氨基糖苷类药物联合使用。

糖肽

糖肽类抗生素（万古霉素和替考拉宁）传统上被认为是治疗由耐β-内酰胺类抗生素菌株引起的肠球菌感染的首选药物。然而，与β-内酰胺类抗生素一样，糖肽类抗生素对肠球菌仅具有抑菌作用。为了达到杀菌效果，糖肽类抗生素应与氨基糖苷类抗生素联合使用。

肠球菌对糖肽类药物的耐药现象在上世纪80年代中期开始被人们注意到，近年来在俄罗斯也出现了此类菌株。

噁唑烷酮

利奈唑胺是俄罗斯唯一可用于治疗耐万古霉素肠球菌（VRE）感染的药物。

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肠杆菌科

肠道菌科包含三十多个属和数百种微生物。主要具有临床意义的细菌包括埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、普罗维登斯菌属和摩根氏菌属。有大量证据证实了上述微生物的病原学意义。在从人体主要非无菌区域分离出这些微生物的具体病例中，必须极其认真地评估其重要性。

肠道细菌的抗生素敏感性谱及获得性耐药性。家族成员对抗生素的天然敏感性存在差异。然而，治疗的基础是β-内酰胺类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类。

SS-内酰胺类

根据对肠道细菌的天然敏感性，肠道细菌可分为几类：

• 大肠杆菌和奇异变形杆菌对所有β-内酰胺类抗生素均耐药，天然和半合成的青霉素酶稳定性青霉素除外。然而，由于半合成青霉素（氨基、羧基和脲基青霉素）和第一代头孢菌素普遍耐药，重症监护病房很少使用。因此，根据感染的严重程度和性质（医院获得性或社区获得性），对此类微生物引起的感染进行经验性治疗的首选药物是抑制剂保护的青霉素或第二代至第四代头孢菌素。
• 克雷伯菌属、普通变形杆菌和多样性柠檬酸杆菌的天然敏感谱较窄，仅限于II-IV代头孢菌素、抑制剂保护的青霉素和卡巴培南类药物。
• 肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、沙雷氏菌属、摩根氏菌和斯氏普罗维登斯菌是典型的医院病原菌，也是β-内酰胺类抗生素最难治疗的菌群之一。它们的天然敏感性仅限于III-IV代头孢菌素、卡巴培南类以及替卡西林+克拉维酸和哌拉西林+他唑巴坦等药物。

重症监护病房肠道细菌感染的治疗以第三代和第四代头孢菌素类药物为主。长期以来，人们认为卡巴培南类、保护性青霉素类和头孢菌素类（头孢哌酮+舒巴坦）是备用药物，但目前这种观点应该被修改。由于俄罗斯存在极为普遍的耐药机制，即以超广谱β-内酰胺酶（EBLS）形式存在的耐药性，这种酶会破坏所有头孢菌素类药物，因此此类药物在重症监护病房感染治疗中的有效性已急剧降低。

卡巴培南类（亚胺培南、美罗培南和厄他培南）对产超广谱β-内酰胺酶（BERS）的肠道细菌感染最有效，而头孢哌酮+舒巴坦的疗效较差。目前，ESBL的合成能力普遍存在于医院感染的病原菌中。此外，如果不进行专门的微生物学研究，就无法预测ESBL在特定机构甚至科室的流行情况。

对 ESBL 产菌感染进行经验性治疗的策略基础是了解其在特定机构中的流行情况，以及明确区分社区获得性病理和医院获得性病理。

• 对于社区获得性感染，甚至极其严重的感染，第三代和第四代头孢菌素很可能非常有效。
• 在医院感染中，如果机构内 ESBL 发生率较低，并且患者没有以下风险因素，可以使用头孢菌素：长期住院、既往接受过抗菌治疗、合并疾病。
• 对于ESBL发生率高的医院内感染，尤其是有上述危险因素的患者，首选药物为卡巴培南类或头孢哌酮+舒巴坦。

其他类别的药物

氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物在治疗重症监护病房感染方面的效果明显不如β-内酰胺类药物。

首先，需要注意的是，氨基糖苷类药物单药治疗并不合适。此外，目前尚无数据证实其与β-内酰胺类药物联合使用的必要性。因为此类联合用药的疗效并不高于β-内酰胺类药物单药治疗。

在重症监护病房中，使用氟喹诺酮类药物单药治疗肠道细菌感染是完全可行的，尽管其使用理由不如β-内酰胺类药物。需要注意的是，“新型”氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星）在抗菌活性和疗效方面，并不比同类传统药物（环丙沙星和氧氟沙星）更胜一筹。几乎所有氟喹诺酮类药物都存在交叉耐药现象。氟喹诺酮类药物经常与β-内酰胺类药物联合使用，但这种联合用药的合理性也不足。氟喹诺酮类药物使用的一个显著限制因素是其与β-内酰胺类药物的耐药率非常高：高达50%-70%的产ESBL（超广谱β-内酰胺酶）的肠道细菌菌株也对氟喹诺酮类药物具有耐药性。

铜绿假单胞菌

铜绿假单胞菌属于假单胞菌属。它与伯克霍尔德菌属、科莫纳菌属以及其他一些菌属一起，属于假单胞菌科。该分类群的代表菌是独立生存、对培养条件要求不高的需氧革兰氏阴性杆菌。它们被归类为所谓的非发酵菌（不能发酵葡萄糖）。肠杆菌科（大肠杆菌等）被归类为“发酵”微生物。假单胞菌科的特点是具有氧化代谢。

抗生素敏感性谱

一些β-内酰胺类药物、氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物和多粘菌素B具有临床显著的抗假单胞菌活性。

SS-内酰胺类

卡巴培南类抗生素对铜绿假单胞菌的活性最高（美罗培南在体外的活性略高于亚胺培南，而厄他培南则无活性）。活性依次递减的依次是第四代头孢菌素（头孢吡肟）、氨曲南、第三代头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮）、脲基青霉素（主要为哌拉西林）、替卡西林和羧苄西林。需要强调的是，常见的头孢菌素（头孢噻肟和头孢曲松）几乎不具有抗假单胞菌活性。

获得性β-内酰胺类药物耐药在铜绿假单胞菌中非常常见。其主要机制包括自身染色体β-内酰胺酶的过度产生、细菌细胞内部环境中抗生素清除机制的形成，以及由于孔蛋白完全或部分缺失导致外部结构通透性降低。获得性β-内酰胺酶（最常见的是OXA类）在铜绿假单胞菌中也很常见。

耐药机制的多样性导致了可能出现的表型差异。目前，ICU中流行的绝大多数菌株对羧苄西林和哌拉西林均耐药，这使得这些药物几乎完全失去了治疗价值。而铜绿假单胞菌通常对哌拉西林+他唑巴坦的组合仍保持敏感性。

头孢他啶和头孢吡肟目前被认为是主要的抗假单胞菌药物。它们之间存在不完全交叉耐药性。有些菌株对其中一种抗生素耐药，但对另一种抗生素敏感。在假单胞菌中，对卡巴培南类药物的耐药性最低，亚胺培南和美罗培南之间不存在完全交叉耐药性。有时，微生物对卡巴培南类药物不敏感，但使用头孢他啶或头孢吡肟有效。在这种情况下，只能根据特定机构中微生物抗生素耐药性特征的本地数据来规划假单胞菌感染的经验性治疗。

然而，对整个抗菌治疗体系的最大威胁是假单胞菌合成金属β-内酰胺酶的能力（此类菌株在俄罗斯相当常见），这种酶最近才出现。这些酶的特性在于能够水解几乎所有β-内酰胺类，包括卡巴培南类。在这种情况下，氨曲南有时仍能保持活性。

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氨基糖苷类

俄罗斯所有氨基糖苷类药物（庆大霉素、妥布霉素、奈替米星和阿米卡星）对铜绿假单胞菌的活性大致相同。阿米卡星的最低抑菌浓度 (MIC) 略高于该组其他代表药物，但其剂量以及相应的血清浓度也较高。俄罗斯常见的铜绿假单胞菌菌株通常对庆大霉素和妥布霉素表现出耐药性，很少对阿米卡星表现出耐药性。氨基糖苷类药物的交叉耐药模式非常复杂，在实践中几乎可以遇到任何变体。即使掌握了微生物对三种氨基糖苷类药物的敏感性数据，也无法完全确定地预测其对第四种氨基糖苷类药物的敏感性。

氨基糖苷类药物不作为假单胞菌感染的单一疗法。然而，与肠道细菌疾病不同，在铜绿假单胞菌感染中，β-内酰胺类药物和氨基糖苷类药物的联合使用相当普遍，且非常合理（尤其是在中性粒细胞减少症的情况下）。

氟喹诺酮类药物

在所有可用的氟喹诺酮类药物中，环丙沙星对铜绿假单胞菌的活性最高。然而，药效学计算表明，为了获得可靠的临床效果，其每日剂量应超过2.0 g，这高于允许值。

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多重耐药

抗菌治疗面临的一个极其棘手的问题是所谓的全耐药铜绿假单胞菌菌株。它们对所有β-内酰胺类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物均耐药。这类菌株通常仅对多粘菌素B敏感。治疗此类微生物感染的可能方法之一可能是定量评估其敏感性，并选择两种或两种以上具有最低MIC值的抗生素组合，但这种方法在临床上的有效性尚未得到充分研究。

抗菌治疗持续时间

抗菌治疗持续进行，直至患者病情出现稳定的积极变化且主要感染症状消失。由于缺乏细菌感染的典型症状，因此很难确定终止治疗的绝对标准。通常，是否停止抗生素治疗是根据患者病情变化的综合评估而个体化决定的。然而，抗菌治疗充分性的一般标准如下：

• 通过侵入性方法从主要感染源获得的材料中的微生物数量消失或减少，
• 血培养结果阴性，
• 没有全身炎症反应和感染引起的器官功能障碍的迹象，
• 感染主要症状的积极动态，
• 体温持续正常化（白天最高温度<37.5°C）。

仅存在一种细菌感染体征（发热或白细胞增多）并不认为是继续进行抗菌治疗的绝对指征。研究表明，患者在重症监护病房使用机械通气期间，即使给予充分的抗菌治疗，体温也不太可能恢复正常，白细胞增多消失，气管黏膜也难以被清除。单独的亚热体温（白天最高体温<37.9℃）若无寒战及外周血象变化，可能是感染后乏力或手术、多发伤后非细菌性炎症的表现，不需要继续进行抗菌治疗。如果持续存在中度白细胞增多（9-12x10 ⁹ /l），而白细胞总数没有左移，且没有其他细菌感染体征，则以类似的方式进行评估。

不同部位的医院感染，抗菌治疗通常疗程为5-10天。由于治疗并发症的发生、耐药菌株的产生以及继发感染的风险，疗程过长并不理想。如果在5-7天内，患者对适当的抗菌治疗仍未出现稳定的临床和实验室反应，则需要进行其他检查（超声、CT等），以寻找其他部位的并发症或感染源。

对于难以达到药物治疗浓度的器官和组织感染，需要延长抗菌治疗疗程，因此病原体持续存在和复发的风险更高。此类感染主要包括骨髓炎、感染性心内膜炎和继发性化脓性脑膜炎。此外，对于金黄色葡萄球菌引起的感染，通常也建议延长抗菌治疗疗程（2-3周）。