骨关节炎的风险因素和病因

骨关节炎是多种遗传和环境因素（包括创伤）相互作用的结果。对不同部位骨关节炎风险因素的分析促成了疾病异质性概念的提出。由此，髋关节病和膝关节病的风险因素存在明显差异：髋关节骨关节炎不存在性别差异，蒙古人种很少确诊，且常伴有先天性发育缺陷；膝关节病在黑人女性中比在高加索人种中更常见，其特征是关节曾遭受过创伤。有证据表明，膝关节髌股骨区域骨关节炎的风险因素组与胫股骨内侧区域损伤的风险因素不同 - 第一类与骨关节炎家族史和手部结节性病变有关，第二类部分与肥胖和膝关节既往手术干预有关。

性别在骨关节炎的发展中起着重要作用——女性更容易患上大多数部位的骨关节炎。芬兰一项涉及6647名农民的研究结果表明，女性是膝关节病的独立诱因。对14个国家/地区的29项膝关节和髋关节骨关节炎流行病学研究的回顾表明，髋关节骨关节炎在男性中比女性更常见；女性更容易患膝关节，尤其是在45岁以上。然而，大多数其他研究也指出女性髋关节病的发病率很高。对于手关节骨关节炎，女性在60岁以下的发病率迅速增加，此后此类骨关节炎的发病率没有明显变化；在男性中，发病率增长较慢，并持续到70-80岁。男性和女性之间单骨关节病、少骨关节病和全身（多）骨关节病的患病率存在差异。

骨关节炎的危险因素

遗传	性别（女） II型胶原基因遗传病理学 II型胶原基因突变 其他骨关节遗传性疾病 种族/民族血统
非遗传性	晚年 超重 女性性激素水平下降（例如绝经后） 骨骼和关节畸形 关节手术史（例如半月板切除术）
外生	专业活动 关节损伤 体育活动

这些特征表明内分泌因素在骨关节病中发挥着一定作用。事实上，许多研究结果，尤其是针对骨关节病动物模型的研究，表明性激素能够改变软骨组织的代谢。许多动物的关节软骨中都发现了雌激素受体。JAP Da Silva 等人（1994 年）的一项研究指出，卵巢切除术会增加动物软骨的破坏过程。骨关节病动物模型已证明雌二醇可以抑制蛋白聚糖的合成。超生理剂量的雌二醇会增加软骨的“分解”，而抗雌激素药物他莫昔芬可以阻断这种分解。在接受高剂量雌激素治疗的卵巢切除术后的兔子中，关节软骨出现了变薄和磨损，这是人类骨关节病的典型变化。

一些流行病学证据表明性激素（主要是雌激素）参与了骨关节炎的发生发展。这些证据表明，女性骨关节炎的发病率较高，尤其是在更年期前后；此外，广泛的骨关节炎与妇科手术、骨量和肥胖等因素有关，这些因素可能反映了内源性激素的作用。根据TD Spector和GC Champion（1989）的研究，雌激素分泌过剩的女性易患全身性骨关节炎。

此外，基于骨质疏松症与骨关节炎之间的“拮抗”关系以及肥胖会增加骨关节炎的风险，雌激素可能在骨关节炎的发病机制中发挥作用。雌激素调节骨代谢，其缺乏会导致绝经前和绝经后女性骨矿物质成分的流失；绝经后骨矿物质密度（BMD）升高可能表明雌激素过量长期存在。患有膝关节病、髋关节病、手关节骨关节炎和多发性骨关节病的绝经后女性的骨密度会升高，这与肥胖或绝经期骨关节炎女性骨组织流失较慢无关。骨密度高，关节软骨能够承受更大的机械负荷。

肥胖也与绝经后内源性雌激素水平升高有关。肥胖会增加女性患膝关节、髋关节和手部骨关节炎的风险，但这究竟是由于体重过重对软骨的机械作用、雌激素水平升高，还是其他全身性因素，目前尚不清楚。

一些研究调查了接受雌激素替代疗法 (HRT) 的女性骨关节炎风险因素，获得了一些关于女性性激素与骨关节炎之间联系的证据。研究表明，HRT 可以降低罹患膝关节病和髋关节病的风险。接受 HRT 治疗 8 年的女性，骨关节炎的进展有所减缓。由于 HRT 可以降低骨代谢，因此可以推测雌激素通过减缓软骨下骨的重塑，有助于稳定骨关节炎。

雌激素在骨关节炎发展中的作用很可能是通过影响炎症和合成代谢细胞因子来实现的，而这些细胞因子又会反过来影响软骨代谢。雌激素对骨骼的作用似乎部分与白细胞介素-1 (IL-1)、IL-6 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 有关。雌激素受体存在于关节软骨中，IL-1 和 IL-6 可能能够介导雌激素对其代谢的作用。胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 和转化生长因子β (TGF-β) 参与软骨基质的合成和修复，雌激素可能对生长因子产生复杂的影响。

总体而言，关于骨关节炎与女性性激素暴露相关因素之间关联的证据尚不一致。雌激素可能因更年期时间和骨关节炎的分期而产生不同的影响。

骨关节炎的一个重要遗传风险因素是位于 12 号染色体上的前胶原 II 型基因（透明软骨的主要胶原）COL ₂ A _b的遗传或获得性突变。关于早期骨关节炎表型与 COL ₂ A 之间的遗传联系的最早描述可以追溯到上世纪 80 年代末和 90 年代初。其中一项研究报告了早期骨关节炎亲属的 COL ₂ A 突变，表现为 II 型胶原分子中 519 位氨基酸精氨酸被半胱氨酸取代。迄今为止，另有 4 个家族描述了类似的突变。CJ Williams 等人（1995 年）发现了另一种 COL ₂ A 突变！在一个早期骨关节炎家族中，75位点的半胱氨酸被精氨酸取代。作者指出，该家族的骨关节炎表型与519位点的半胱氨酸被精氨酸取代的家族不同。JF Bleasel等人（1995年）在另一个家族中发现了COL _2A基因的相同突变。除了上述突变外，在早期骨关节炎家族中还发现了COL 2A基因的其他突变_： 976位点和493位点的丝氨酸被甘氨酸取代。

全身性骨关节炎（GOA）患者更易表现出遗传倾向。JH Kellgren 等人（1963 年）发现，在患有全身性骨关节炎的男性亲属中，36% 的男性亲属和 49% 的女性亲属有布沙尔结节和赫伯登结节；而在普通人群中，这两个数字分别为 17% 和 26%。在全身性骨关节炎患者中，HLA A1B8 单倍型和 α-抗胰蛋白酶的 MZ 型更常见。TD Spector 等人（1996 年）在研究遗传对双胞胎中结节性骨关节炎发病率的影响时，也指出遗传因素在这种骨关节炎的发展中起着一定的作用。

在患有全身性骨关节炎的大家族中，连锁分析表明骨关节炎与 II 型前胶原基因 (COL ₂ A,) 的一个等位基因共同遗传。克隆了该等位基因，发现它在第一条胶原链的 519 位携带一个突变，该突变存在于所有患病的家族成员中，但在健康个体中不存在。原发性全身性骨关节炎似乎是一种异质性疾病，可能与其他基因的突变有关。最近对 38 对同胞中 II 型胶原蛋白、软骨基质蛋白和连接蛋白编码基因的多态性标记的研究不支持它们与骨关节炎易感基因位点关系的假设。可能只有一小部分病例可以用这种基因异常来解释。

人口研究表明种族/民族在骨关节炎的发展中起着一定作用，但作者们经常提供相互矛盾的数据。因此，根据JJ Anderson和DT Felson（1988）的研究，非裔美国女性比白人女性更容易患膝骨关节炎；作者发现髋关节病并无种族差异。上述对14个国家/地区开展的29项流行病学研究的回顾表明，白种人比非白种人更容易出现髋关节病的放射学征象；然而，这两个人群中膝关节病的患病率相同。

不同种族/民族中骨关节炎的患病率

种族/族裔群体	年龄，岁	骨关节炎患病率，%
		女性	男士
英国人	>35	70	69
美国人是高加索人种的代表	>40	四十四	43
阿拉斯加的爱斯基摩人	>40	24	22
牙买加农村人口	35-64	62	54
北美皮马印第安人	>30	74	56
北美黑脚印第安人	>30	74	61
南非人是尼格罗人种的代表	>35	53	60
平均而言，17个群体	>35	60	60

尽管骨关节病主要影响老年人，且在45-50岁年龄段的发病率极低，但它并不能被称为衰老的必然结果。在50至80岁的男性和女性中，手、髋和膝关节骨关节病的发病率急剧上升。然而，年龄为何是骨关节病的重要危险因素之一尚不清楚。一方面，人类软骨细胞在衰老过程中可能失去了补充或修复因损伤或正常（对于这个年龄段而言）代谢而“丢失”的关节软骨基质的能力，从而导致基质成分缺乏（如骨质疏松症）。另一方面，老年软骨基质对正常的累积性微创伤变得更加敏感，而细胞的修复机制无法弥补这种敏感性的增加。在这两种情况下，外界环境对关节软骨的影响与软骨细胞或基质对这些影响的反应能力之间存在差异。虽然从关节最初出现变化到出现骨关节病症状和放射学体征的时间各不相同，但通常以年甚至数十年为单位。同时，即使在同一年龄组和同一疾病部位，个体骨关节病的进展速度也存在差异。这表明遗传易感性、体力活动水平、关节间差异等因素都参与了骨关节病的发展。

根据L. Buratti等人（1995）的研究，髋关节、膝关节和手关节的骨关节病发病率随年龄增长而增加，而颈椎骨关节病的发病率则下降。此外，在老年人群中，骨关节病受影响的关节数量有所增加。

不同年龄段骨关节病患病关节数（据Ciocci A, 1996，有修改）

年龄，岁	患者人数，%
	单关节病	少关节病	广义OA
<50	54.8	33.9	11.3
51-60	56.5	三十四	9.5
61-70	38.2	45.3	16.5
>70	19.4	20	60.6

尽管人们普遍认识到老年在骨关节炎发展中的重要性，但关于衰老对骨关节炎进展影响的研究相对较少。其中一项研究显示，根据Kellgren和Lawrence的研究，大多数骨关节炎患者（60%的受检膝关节）在11年的观察中未出现任何X线片改变，33%的患者仅有轻微改变。因此，骨关节炎的进展并非必然，可能取决于关节组织在损伤后修复和降解的不同能力。

人群研究已明确证实超重人群罹患膝关节病的风险较高。罹患骨关节炎的风险最高的人群是体重指数 (BMI) > 25（疾病控制中心）。NHANES-1 研究显示，BMI 在 30 以上但低于 35 的肥胖女性罹患骨关节炎的风险是 BMI 为 25 的女性的 4 倍。体重超重相同的男性，罹患骨关节炎的风险是体重正常的男性的 4.8 倍。在男女个体中均发现了 BMI 与膝关节病之间的显著直接关联：每 5 个 BMI 单位，男性与膝关节骨关节炎关联的相对比率（95% 置信区间）为 2.1（1.7；2.58），女性为 2.2（1.95；2.5）。这些数据与其他研究的结果相似。根据 T. MacAlinden 等人的研究。 (1996) 的研究发现，体重过重与膝关节胫股关节和髌股关节的骨关节炎相关。作者认为，由于体力活动受限，骨关节炎发生后体重会增加。然而，有证据表明，在37岁（骨关节炎极为罕见）人群中，如果体重过重，到70岁时患膝骨关节炎的风险会增加。一项前瞻性人群研究和反复的放射影像学观察结果提供了依据，表明即使没有骨关节炎，体重过重也是未来膝骨关节炎的潜在风险因素。

体重过重不仅会增加膝关节骨关节炎的风险，而且长期观察表明，病情恶化的风险也很高，在女性中，还可能发展为双侧骨关节炎。

MA Davis 等人 (1989) 研究了体重过重与经放射学诊断的单侧/双侧膝关节骨关节炎之间的关系。NHAINS-1 研究纳入了 3885 名年龄在 45 至 74 岁之间的受试者，其中 226 人（4.9%）患有双侧膝关节病，75 人（1.8%）患有单侧膝关节病；65% 的双侧膝关节病患者、37.4% 的右膝关节骨关节炎患者、43.3% 的左膝关节骨关节炎患者以及 17.7% 的健康个体的 BMI 超过 30。体重过重与双侧膝关节病关联的相对比率（95% 置信区间）为 6.58（4.71；9.18），而与右侧和左侧骨关节炎关联的相对比率（95% 置信区间）分别为 3.26（1.55；7.29）和 2.35（0.96；5.75）。

MA Davis 等人 (1990) 研究了体重过重与膝关节病之间的关系，以及与参与 NHAINS-I 的 45-74 岁个体的皮下脂肪组织 (SFA) 分布之间的关系。通过测量肩胛骨角下方皮褶厚度确定皮下脂肪组织的中心分布，通过测量肩部三头肌区域的皮褶厚度确定外周分布。作者未发现相应皮褶厚度与单/双侧膝关节骨关节炎之间存在相关性，无论性别、年龄、种族或 BMI 如何。然而，BMI 与双侧膝关节病之间的关系在男性和女性中都很明显，而单侧膝关节病仅与男性有关。

MS Hochberg 等人 (1995) 研究了巴尔的摩老龄化纵向研究中的 465 名白人男性和 275 名女性，以及经 X 线诊断为骨关节炎的 169 名男性和 99 名女性的皮下脂肪分布和皮下脂肪百分比之间的关系。皮下脂肪分布是使用腕关节与大腿周长比确定的，而皮下脂肪百分比则使用包含肩胛骨角、腹部和肱三头肌皱褶厚度等参数的标准方程式计算的。正如所料，BMI 与男女性膝关节病的存在密切相关。然而，该研究的作者并没有发现 X 线诊断的膝骨关节炎与皮下脂肪分布（中心/周围）或皮下脂肪百分比之间存在关联。

K. Martin 等人（1997 年）、Davis MA 等人（1988 年）的研究表明，在肥胖中，机械因素而非代谢因素影响膝关节骨关节炎的发生。

超重人群罹患髋关节骨关节炎的风险较高，尽管这种关联不如膝关节病那么强。这些研究的结果相互矛盾。值得注意的是，这类人群更容易患双侧髋关节骨关节炎，而非单侧。

根据一项前瞻性（23年）的观察，体重过重也与手部关节骨关节炎的患病风险增加相关。在伦敦进行的一项针对双胞胎的研究也揭示了体重过重与食指腕掌关节骨关节炎之间的关联。

体重过重与骨关节炎之间的关系可以通过关节负荷增加来解释，这会导致软骨机械性“损坏”，进而引发骨关节炎。然而，这种解释仅适用于膝关节和髋关节骨关节炎，而不适用于手关节骨关节炎。肥胖人群中也可能存在某种尚未发现的因素，加速软骨“损坏”，并导致疾病发展。此外，肥胖人群的骨密度（BMD）较高，这也被认为是骨关节炎的一个风险因素。

Framingham 研究每 2 年对患者进行一次为期 40 年的检查，结果发现体重增加是女性患明显膝关节骨性关节炎的危险因素，BMI 为 25（即高于平均水平）的女性每减轻 5 公斤体重，患骨性关节炎的风险就会降低 50%。

对于BMI低于平均水平的女性，增重或减重均不会显著影响患病风险。因此，肥胖是膝关节、髋关节和手部骨关节炎的重要危险因素，并且这些患者病情进展的风险也较高。减重可以预防这些疾病，尤其是膝关节骨关节炎。

根据KD Brandt等人（1986）的研究，约80%的特发性髋关节骨关节炎病例与未被发现的发育缺陷有关，例如发育不良和半脱位。同时，这些发育异常的发生率并不能明确解释欧美髋关节骨关节炎的高发病率。

有强有力的证据表明职业因素与骨关节炎的发生有关，某些关节承受过重负荷会增加这些关节罹患骨关节炎的风险。高风险人群包括矿工（膝关节和腰椎骨关节炎）、码头工人和造船工人（膝关节和腕关节骨关节炎）、采棉工人和纺织工人（腕关节个别关节骨关节炎）、气动工具操作员（肘关节和腕关节骨关节炎）、油漆工和混凝土工人（膝关节骨关节炎）以及农民（髋关节骨关节炎）。

职业体育运动（足球、田径等）与骨关节炎的高风险相关。对于非职业体育人士而言，膝关节和髋关节骨关节炎的患病风险与普通人群并无差异。

骨关节炎的一个非常重要的风险因素是关节创伤/损伤。膝关节创伤（尤其是前交叉韧带）与职业足球运动员罹患膝关节骨关节炎的高风险相关。

MA Davis 等人 (1989) 在上述 NHAINS-I 研究中研究了膝关节创伤与经 X 线确诊的单/双侧膝关节骨关节炎之间的关系。双侧膝关节骨关节炎患者中，5.8% 报告有右膝创伤史，37 例右膝关节骨关节炎患者中，15.8% 报告有右膝创伤史，对照组中，该比例为 1.5%；而双侧病变患者中，4.6% 报告有左膝创伤史，左膝关节骨关节炎患者中，27% 报告有左膝创伤史，对照组中，1.8% 报告有左膝创伤史。对所得数据进行统计分析显示，膝关节损伤与双侧膝关节病关联的相对比率（95％置信区间）为3.51（1.8；6.83），右侧膝关节病为16.3（6.5；40.9），左侧膝关节病为10.9（3.72；31.93）。

S. Terreg 和 MC Hochberg (1993) 研究了髋部创伤与放射学确诊的髋关节病之间的关系，研究对象为 2359 名年龄在 55 岁至 74 岁之间的 NHAINS-I 参与者；其中，只有 73 人 (3.1%) 被诊断为一侧或两侧髋关节骨关节炎。统计分析显示，髋部创伤史与髋关节病之间存在显著关联（相对比率（95% 置信区间）- 7.84（2.11；29.1）。分析髋部创伤与单/双侧损伤之间的关系，作者确定与单侧损伤的关联（相对比率（95% 置信区间）- 24.2（3.84；153））比与双侧髋关节病的关联（相对比率（95% 置信区间）- 4.17（0.5；34.7））更明显。因此，髋部和膝关节创伤是髋关节病和膝关节病发展的重要危险因素，尤其是单侧。

除上述内容外，KD Brandt（2000）认为关节周围肌肉无力是膝关节病发展的危险因素。

膝关节骨性关节炎患者常表现为股四头肌无力，通常伴有患肢活动受限导致的萎缩。然而，隐匿性膝关节病患者也会出现该肌肉无力的情况，这些患者在体检时和病史中均无关节疼痛，肌肉质量不仅没有减少，有时甚至还增加。前瞻性研究表明，股四头肌无力不仅是显性膝关节病的结果，也是骨性关节炎的危险因素。在观察开始时无膝关节病 X 线征象，但在观察 30 个月后经 X 线诊断为骨性关节炎的女性中，其膝关节伸肌的初始肌力明显低于未患骨性关节炎的女性（p < 0.04）。

S. Slemenda 等人 (1997) 的研究发现，膝关节伸肌肌力每增加 10 磅/平方英尺，罹患膝骨关节炎的可能性^就会降低 20%，显性骨关节炎的发生率也会降低 29%。膝关节伸肌肌力相对较小的提升（约为男性平均值的 20%，女性平均值的 25%），分别可使罹患膝关节病的风险降低 20% 和 30%。

股四头肌在保护膝关节免受损伤方面的作用与其关节稳定功能有关，也与其为整个下肢提供抵抗重力的作用有关。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]