糖皮质激素

临床实践中使用天然糖皮质激素——可的松和氢化可的松及其合成和半合成衍生物。根据药物结构中氟或氯离子的存在与否，糖皮质激素分为非卤化物（泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙）和卤化物（曲安奈德、地塞米松和倍他米松）。

天然糖皮质激素具有盐皮质激素活性，但其作用弱于真正的盐皮质激素。非卤化半合成糖皮质激素也具有盐皮质激素作用，但其作用强度不如天然糖皮质激素。卤化药物几乎没有盐皮质激素活性。

天然糖皮质激素结构的靶向改变已导致其糖皮质激素活性增强，盐皮质激素活性降低。目前，卤代甲腙（倍氯米松、地塞米松、莫米松）具有最强的糖皮质激素活性。糖皮质激素与各种酯类（琥珀酸酯和磷酸酯）的组合提高了药物的溶解度，使其易于肠外给药。通过水不溶性晶体的悬浮液实现缓释效果。这些糖皮质激素的吸收率较低，方便局部使用。

在麻醉学和复苏实践中，水溶性糖皮质激素用于静脉给药。

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糖皮质激素：在治疗中的作用

对于药效动力学治疗（而非替代疗法），优选使用盐皮质激素活性较低的药物。临床实践中使用的糖皮质激素在主要疗效强度、药代动力学和副作用范围方面存在一定差异，处方时必须考虑到这些差异。

糖皮质激素在麻醉和复苏实践中用于以下情况：大出血和复发时的低血压；急性心血管衰竭时的低血压；

• 创伤性、出血性
• 感染性中毒性休克；
• 过敏或过敏反应（Quincke水肿，急性荨麻疹，哮喘状态，急性毒性过敏反应等）;
• 对麻醉性镇痛药或其他药理药物的过敏反应；
• 急性肾上腺功能不全。

对于休克、过敏反应、中毒等紧急情况的紧急治疗，糖皮质激素可通过静脉注射给药。可以单次给药，也可以在数天内重复给药。

麻醉期间和术后早期使用糖皮质激素的主要指征是收缩压（SBP）降至80毫米汞柱以下，这在许多病理条件下均可观察到。在麻醉诱导和维持期间静脉注射糖皮质激素（GCS），可在初始剂量给药后10分钟内，在复杂治疗的背景下迅速稳定血流动力学。

通常在手术中，糖皮质激素的剂量范围很广：换算成泼尼松龙后，剂量为20至100毫克。同时，其在综合治疗中的有效率可达96%。仅在少数情况下药物无效。最常见的情况是，患者在使用局部麻醉药（例如三甲卡因）后血压下降，但血流动力学未见明显变化。对于严重中毒（如果中毒源仍然存在）的患者，以及在极少数情况下，身体对药物产生初期抵抗的患者，单次使用糖皮质激素未见明显变化。

在严重的循环系统疾病中，糖皮质激素的治疗作用是通过增加组织灌注、增加静脉血流、恢复外周阻力和血流速度 (SV)、稳定细胞膜和溶酶体膜以及其他作用来实现的。尽管糖皮质激素传统上用于治疗各种类型的休克，但其在这些情况下的有效性仍未得到证实。这是因为需要考虑休克状态发展和影响治疗效果的各种因素，这非常复杂。在这些情况下，糖皮质激素的使用应与所有针对症状的药物组合相结合，以纠正并发症。

糖皮质激素广泛用于治疗外科手术麻醉支持期间发生的过敏反应。对于严重的过敏症状，静脉注射足量糖皮质激素具有抑制作用。糖皮质激素在过敏性疾病中的起效时间较晚。例如，氢化可的松的主要生物学效应在给药后仅2-8小时才显现。因此，严重过敏反应的患者需要立即使用肾上腺素，以避免支气管痉挛。

糖皮质激素对手术前和手术期间发生的肾上腺功能不全有显著疗效。氢化可的松、可的松和泼尼松龙可用于替代疗法。

短期服用长效 GCS 可预防早产儿呼吸窘迫综合征，从而将此类疾病导致的死亡和并发症风险降低 40-50%。

作用机制和药理作用

糖皮质激素是一种激素类药物，其主要作用于细胞核结构，并调节某些基因的表达。糖皮质激素与细胞质中靶细胞的特定蛋白质受体（胞浆受体）相互作用。由此形成的激素-受体复合物进入细胞核，并与共激活分子和基因敏感元件结合。结果，细胞内的基因转录过程被激活（基因组效应），并导致具有抗炎作用的蛋白质的生成率增加：脂皮质素-1（膜联蛋白-1）、IL-10、IL-1受体拮抗剂、核因子CARR抑制剂、中性内肽酶等。类固醇激素的作用并非立即显现，而是在基因表达和随后特定蛋白质合成所需的一定时间（数小时）后才会显现。然而，糖皮质激素的许多作用发生得足够快，只能通过刺激基因转录来解释，并且很可能是由于糖皮质激素的基因组外效应。

糖皮质激素的基因组外效应包括与转录因子和抑制蛋白的相互作用。后者是参与免疫反应和炎症的多种基因的调节因子，包括细胞因子基因（IL-1-6、IL-8、IL-11、IL-13、IL-16-18、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、嗜酸细胞趋化因子、巨噬细胞炎症蛋白、单核细胞趋化蛋白等），以及它们的受体、粘附分子、蛋白酶等。这种相互作用的结果是抑制促炎和免疫调节基因的转录。

抗炎、抗过敏和免疫抑制作用。糖皮质激素抑制多种对炎症反应的启动和发展至关重要的因子的产生，从而抑制机体的过度反应。糖皮质激素的作用靶向炎症反应的主要参与者：炎症介质、炎症的血管和细胞成分。糖皮质激素减少前列腺素和白三烯的产生，抑制脂皮质素的生物合成（脂皮质素会抑制磷脂酶A2）以及COX-2基因的表达。由于其对促炎和抗炎介质产生的影响，糖皮质激素能够稳定溶酶体膜，降低毛细血管通透性，这解释了其在炎症渗出期的显著作用。溶酶体膜的稳定化限制了各种蛋白水解酶在溶酶体之外的释放，并防止了组织中的破坏性过程。炎症区域白细胞积聚减少，巨噬细胞和成纤维细胞活性降低。通过抑制成纤维细胞增殖及其与胶原合成和硬化过程相关的活性，糖皮质激素能够抑制炎症的增殖期。在糖皮质激素作用下，嗜碱性粒细胞成熟受到抑制，导致速发型过敏介质合成减少。因此，糖皮质激素能够抑制炎症反应的早期和晚期表现，并抑制慢性炎症中的增殖反应。

糖皮质激素的抗炎作用是非特异性的，其产生源于任何有害刺激：物理、化学、细菌或病理性免疫，例如超敏反应或自身免疫反应。糖皮质激素（GCS）的非特异性抗炎作用使其能够影响多种病理过程。尽管GCS的作用无法根治炎症性疾病，也无法治愈炎症，但抑制炎症的临床表现具有重要的临床意义。

由于包括细胞因子在内的许多因素在两种病理过程的发展中都发挥着重要作用，因此不可能在 GCS 的抗炎和免疫抑制作用机制之间划出一条清晰的界限。

调节性和效应性细胞因子的产生以及确保免疫活性细胞相互作用的分子表达的中断，会导致免疫反应失调，并最终导致免疫反应不完全或完全阻断。通过抑制调节免疫反应各个阶段的细胞因子的产生，糖皮质激素能够同样有效地阻断处于其各个发展阶段的免疫反应。

糖皮质激素在治疗由不良免疫反应引起的疾病方面具有重要的临床意义。这些疾病包括主要由体液免疫引起的疾病（例如荨麻疹）和由细胞免疫机制介导的疾病（例如移植排斥）。只有使用大剂量糖皮质激素才能抑制抗体的产生。这种效果仅在治疗一周后才能观察到。

糖皮质激素免疫抑制作用的第二种机制是增加细胞内核酸内切酶的产生。核酸内切酶的激活是细胞凋亡（或生理性程序性细胞死亡）后期的核心事件。因此，糖皮质激素作用的直接后果是大量细胞死亡，尤其是白细胞。糖皮质激素诱导的细胞凋亡会影响淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞。临床上，糖皮质激素的凋亡作用表现为相应类型的血细胞减少。糖皮质激素对中性粒细胞的作用则相反，即在这些药物的影响下，中性粒细胞凋亡受到抑制，其循环持续时间增加，这是中性粒细胞增多症的原因之一。然而，糖皮质激素会导致中性粒细胞功能活性急剧下降。例如，在 GCS 的影响下，中性粒细胞失去了离开血液（迁移抑制）并渗透到炎症病灶的能力。

由于类固醇与DNA直接作用，它会诱导或抑制参与代谢调节的酶的合成，这是导致GCS不良反应的主要原因。大多数不良代谢反应不会立即出现，而只有在长期GCS治疗后才会出现。

碳水化合物代谢

糖皮质激素（GCS）的重要作用之一是其对糖异生的刺激作用。糖皮质激素可增加肝脏中糖原和葡萄糖的生成，抑制胰岛素的作用，并降低外周组织膜对葡萄糖的通透性。因此，可能出现高血糖和糖尿。

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蛋白质代谢

糖皮质激素会降低蛋白质合成，增加其分解，从而导致负氮平衡。这种效应在肌肉组织、皮肤和骨组织中尤为明显。负氮平衡的表现包括体重减轻、肌无力、皮肤和肌肉萎缩、出现条纹和出血。蛋白质合成减少是再生过程延迟的原因之一。儿童的组织形成（包括骨组织）会受到干扰，生长发育也会减慢。

脂质代谢

糖皮质激素会引起脂肪重新分布。其对脂肪代谢的影响表现为四肢局部脂肪分解，同时诱导躯干脂肪生成。因此，系统性使用药物会导致面部、背部和肩部脂肪堆积，四肢脂肪组织减少。糖皮质激素会增加脂肪酸和甘油三酯的合成，从而导致高胆固醇血症。

水盐代谢

长期服用GCS可发挥其盐皮质激素作用。肾小管远端部分对钠离子的重吸收增加，钾离子经肾小管分泌增加。钠离子在体内滞留会导致BCC逐渐升高，血压升高。GCS的盐皮质激素作用在天然GCS（可的松和氢化可的松）中更为明显，而在半合成GCS中作用较小。

糖皮质激素容易导致体内钙负平衡，减少胃肠道对钙的吸收，增加肾脏对钙的排泄，从而引发低钙血症和高钙尿症。长期服用糖皮质激素会导致钙代谢紊乱，加之蛋白质基质的分解，最终导致骨质疏松症。

血液的有形成分

糖皮质激素会降低血液中的嗜酸性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞数量。同时，红细胞、网织红细胞、中性粒细胞和血小板的数量会增加。这些变化大多在服用一剂糖皮质激素后即可观察到，并在4-6小时后达到最大疗效。24小时后恢复到初始状态。长期使用糖皮质激素治疗，血象变化可持续1-4周。

根据反馈原理，糖皮质激素会抑制下丘脑-垂体-肾上腺系统 (HPAS)，导致促肾上腺皮质激素 (ACTH) 生成减少。突然停用糖皮质激素可能导致肾上腺皮质功能不全。规律使用糖皮质激素超过两周，发生肾上腺皮质功能不全的风险会显著增加。

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抗压力作用

糖皮质激素是一种适应性激素，可增强人体对压力的抵抗力。在严重压力下，皮质醇的产生会显著增加（至少增加10倍）。有证据表明免疫系统与下丘脑-肾上腺轴（HPA）之间存在联系。这些相互作用可能至少代表了糖皮质激素抗压力作用的机制之一。研究表明，下丘脑-肾上腺轴功能受多种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子TNF-a）的调节。所有这些细胞因子都具有刺激作用。许多细胞因子的作用范围广泛。例如，IL-1刺激下丘脑神经元释放促皮质素释放激素，直接影响垂体（增加促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放）和肾上腺（增加糖皮质激素的释放）。同时，糖皮质激素能够抑制免疫系统的许多环节，例如抑制细胞因子的产生。因此，HPA 轴和免疫系统在压力期间具有双向通信，这些相互作用对于维持体内平衡和保护身体免受广泛炎症反应的潜在危及生命的后果非常重要。

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宽容行动

糖皮质激素可以影响其他激素的作用，显著增强其作用。糖皮质激素对其他调节激素作用的这种影响被称为允许性，反映了糖皮质激素引起的蛋白质合成变化，从而改变了组织对某些刺激的反应。

因此，小剂量的糖皮质激素会显著增强儿茶酚胺的脂肪分解作用。糖皮质激素还能增强肾上腺素受体对儿茶酚胺的敏感性，并增强血管紧张素Ⅱ的升压作用。据信，糖皮质激素正是因此对心血管系统产生强直作用。其结果是，血管张力恢复正常，心肌收缩力增强，毛细血管通透性降低。相反，天然糖皮质激素（GCS）生成不足则表现为血流速度（SV）低、小动脉扩张以及对肾上腺素的反应较弱。

研究表明，糖皮质激素可增强儿茶酚胺的支气管扩张作用，恢复β-肾上腺素受体对其的敏感性，这与血管壁中肾上腺素受体的生物合成增加有关。

药代动力学

糖皮质激素是亲脂性小分子，易于通过简单的扩散穿过细胞屏障。口服时，糖皮质激素在空肠上段吸收良好。血药峰浓度 (Cmax) 为 0.5-1.5 小时。糖皮质激素的起效速度和作用持续时间取决于药物的剂型、溶解度和代谢速率。

糖皮质激素有多种剂型。注射剂型的特点取决于糖皮质激素本身及其结合酯类的性质。琥珀酸酯、半琥珀酸酯和磷酸酯类均溶于水，起效迅速，但持续时间相对较短。它们可以肌肉注射或静脉注射。醋酸酯和丙酮化物是细小结晶的悬浮液，不溶于水，吸收缓慢，通常需要数小时。不溶于水的酯类适用于注入关节腔和关节囊。其药效在4-8天后达到峰值，并可持续长达4周。

在血液中，糖皮质激素与血浆蛋白（白蛋白和皮质激素转运蛋白）形成复合物。天然糖皮质激素与皮质激素转运蛋白的结合率为90%，与白蛋白的结合率为10%，而合成糖皮质激素（泼尼松龙除外）主要与白蛋白结合（约60%），约40%以游离形式进入血液循环。游离糖皮质激素在红细胞和白细胞中的沉积率为25-35%。

只有非蛋白结合型糖皮质激素才具有生物活性。它们容易穿过粘膜和组织血液屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障，并迅速从血浆中消除。

糖皮质激素代谢主要在肝脏中进行，部分在肾脏和其他组织中进行。在肝脏中，糖皮质激素被羟基化并与葡萄糖醛酸苷或硫酸盐结合。天然类固醇可的松和泼尼松仅在肝脏代谢为氢化可的松和泼尼松龙后才获得药理活性。

与天然类固醇相比，合成GCS在肝脏中通过还原和结合代谢的速度较慢。在GCS结构中引入氟或氯卤素离子会减慢药物代谢速度，并延长其T1/2。因此，氟化GCS的药效持续时间更长，但同时对肾上腺皮质功能的抑制作用也更强。

糖皮质激素经肾脏经肾小球滤过，以无活性代谢物的形式排出体外。大部分糖皮质激素（85%）在肾小管中被重吸收，仅约15%排出体外。如发生肾衰竭，则无需调整剂量。

禁忌症

相对禁忌症是指糖皮质激素治疗本身的一系列副作用。如果糖皮质激素治疗的预期获益大于并发症风险的增加，则不存在绝对禁忌症。这主要适用于紧急情况和短期使用糖皮质激素的情况。相对禁忌症仅在计划长期治疗时才会被考虑。这些禁忌症包括：

• 失代偿性糖尿病；
• 精神疾病中的生产性症状；以及急性期的胃溃疡和十二指肠溃疡；o 严重骨质疏松症；
• 严重的动脉高血压；以及严重的心力衰竭；
• 活动性结核病、梅毒；以及全身性真菌病和真菌性皮肤病变；
• 急性病毒感染；
• 严重细菌性疾病；以及原发性青光眼；
• 怀孕。

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耐受性和副作用

总体而言，糖皮质激素耐受性良好。副作用的发生率很大程度上取决于疗程和处方剂量。长期（超过2周）使用糖皮质激素，尤其是大剂量使用，更容易出现副作用。然而，即使处方1-5天的大剂量糖皮质激素，也不会引起不良反应。这是因为糖皮质激素的很大一部分副作用是代谢紊乱的结果，需要更长的时间才能显现。替代疗法也被认为是安全的，因为治疗中使用极低剂量的糖皮质激素，不会抑制肾上腺功能，也不会出现与过量外源性糖皮质激素相关的其他不良反应。

短期（7-10天）糖皮质激素治疗突然停药不会引起急性肾上腺功能不全，尽管仍会在一定程度上抑制可的松合成。长期糖皮质激素治疗（超过10-14天）则需要逐渐停药。

根据发生的时间和频率，糖皮质激素的副作用可分为：

• 治疗初期的特征，本质上不可避免的是：
  • 失眠;
  • 情绪不稳定；
  • 食欲增加和/或体重增加；
• 较晚且逐渐发展（可能由于积累）：
  • 骨质疏松症；
  • 白内障;
  • 生长迟缓；
  • 脂肪肝；
• 罕见且不可预测：
  • 精神病；
  • 良性颅内高压；
  • 青光眼;
  • 硬膜外脂肪瘤病；
  • 胰腺炎。
  • 根据发展状况，可分为以下几种：
• 具有其他药物风险因素或毒性作用的患者的典型特征：
  • 动脉高血压；
  • 高血糖症 (直至发展为糖尿病)；
  • 胃和十二指肠溃疡；
  • 粉刺;
• 预计高剂量并长期发展会出现以下情况：
  • “库欣样”外观；
  • 抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴；
  • 易患传染病；
  • 骨坏死；
  • 肌病；
  • 伤口愈合不良。

长期每日服用T1/2较长的合成糖皮质激素类似物比T1/2较短或中等的药物更容易引起副作用。长期治疗后突然停药，可能因肾上腺皮质合成皮质类固醇的能力受到抑制而导致急性肾上腺功能不全。肾上腺功能完全恢复可能需要2个月到1.5年的时间。

文献中有一些关于使用糖皮质激素可能出现过敏反应的零星报道。这些反应可能是由类固醇药物剂型中的成分引起的，也可能是与其他药物的相互作用。

相互作用

糖皮质激素可与多种药物发生相互作用。绝大多数情况下，这些相互作用仅在长期糖皮质激素治疗期间才具有临床意义。

注意事项

对于甲状腺功能减退、肝硬化、低白蛋白血症以及老年患者，糖皮质激素的作用可能会增强。

糖皮质激素能很好地渗透胎盘。天然和非氟制剂通常对胎儿安全，不会导致宫内库欣综合征的发生和HPA轴的抑制。

长期服用氟化糖皮质激素可能引起不良反应，包括畸形。过去1.5-2年一直服用糖皮质激素的产妇，应每6小时加服100毫克氢化可的松琥珀酸酯，以预防急性肾上腺功能不全。

母乳喂养期间，低剂量（相当于5毫克泼尼松龙）的糖皮质激素对婴儿无害，因为糖皮质激素不易渗透到乳汁中。长期服用大剂量药物可能会导致生长迟缓和HPA轴抑制。

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