兒童神經母細胞瘤：原因、診斷、治療

在兒科腫瘤學中，最常見的顱外腫瘤之一是兒童神經母細胞瘤，它是指來自神經嵴成神經細胞的惡性胚胎腫瘤，即交感神經系統的生髮（未成熟）神經細胞。 

流行病學

根據國際神經母細胞瘤風險小組（INRG）的統計，神經母細胞瘤約佔全球兒童所有癌症的8%，發病率僅次於白血病和腦瘤，居第三位。

根據其他人的說法，神經母細胞瘤約佔嬰兒所有癌症的 28%。在超過三分之一的病例中，神經母細胞瘤在一歲以下的兒童中被診斷出來；診斷時的中位年齡為 19-22 個月。超過 90% 的確診病例發生在 2 至 5 歲的兒童（以男孩為主）；發病高峰發生在 2 至 3 歲，5 歲以上兒童發病率不到 10%。 

原因 成神經細胞瘤

在研究神經母細胞瘤的原因後，研究人員得出結論，這種兒童腫瘤是由於胚胎髮生或出生後早期發育過程中的零星基因突變而發生的。但是導致這些基因變化的原因尚不清楚，因為尚未確定致畸環境因素的影響。 

這種腫瘤可以發生在任何地方，包括縱隔、頸部、腹部、腎上腺、腎臟、脊柱、骨盆。

在極少數情況下，嬰兒的神經母細胞瘤可能是由遺傳突變引起的。特別是 2 號染色體上的 CD246 膜蛋白基因突變，即 ALK 酪氨酸激酶，它提供細胞間通訊並在神經系統的功能中起重要作用；在 PHOX2B 蛋白基因中（在 4 號染色體上），它與神經細胞的成熟有關。 

神經母細胞瘤也可能與  兒童 1 型神經纖維瘤病、 Beckwith-Wiedemann 綜合徵 和高胰島素性低血糖症（胰腺神經纖維瘤病）有關。 

風險因素

迄今為止，遺傳被認為是兒童神經母細胞瘤發展的危險因素——家族史中存在這種腫瘤，以及與胎兒發育過程中基因突變相關的先天性異常。在不同器官中出現幾種腫瘤的情況下尤其如此。

研究人員尚未確定增加這種腫瘤風險的外源性因素。

發病

神經母細胞瘤的發展機制是由於神經嵴細胞的分化和成熟受損 - 從人類胚胎的外胚層沿神經管邊緣形成的雙側細胞系。這些細胞遷移（移動）並分化成許多細胞類型：感覺和自主神經元、神經內分泌和腎上腺髓質細胞、顱面軟骨和骨細胞以及色素細胞。 

在神經母細胞瘤中，遷移的神經母細胞沒有成熟，而是繼續生長和分裂，形成腫瘤。其形成的發病機制與以下基因突變有關：

• 部分染色體序列重複或11號染色體上LMO1基因片段重複，編碼胚胎神經嵴細胞中的RBTN1蛋白；
• 染色體 1q21.1 上的 NBPF10 基因拷貝數發生變化，編碼 DUF1220 蛋白，該蛋白控制人類神經乾細胞的增殖。這些疾病要么導致這條染色體的複制，要么導致它的缺失——部分 DNA 的缺失；
• 隨著腫瘤抑制基因ATRX（染色體Xq21.1）的變化；
• 在 2 號染色體上存在額外的 N-Myc 轉錄因子基因拷貝（擴增），該基因編碼一種轉錄因子（DNA 結合蛋白），調節其他基因的活性並控制祖細胞的增殖形成用於形成胎兒組織和器官的蛋白質。該基因的擴增將其變成致癌基因，從而引發細胞週期的破壞，增加細胞增殖和腫瘤形成。

症狀 成神經細胞瘤

神經母細胞瘤的最初症狀是非特異性的，可以表現為食慾不振（和體重減輕）、進食時的疲勞、發燒和關節疼痛。

臨床症狀取決於原發腫瘤的位置和轉移的存在（發生在 60-73% 的病例中）。

很多時候，原發性神經母細胞瘤位於腎上腺髓質，與神經細胞有相似的起源。在一歲時，35-40% 的病例會診斷出兒童腎上腺神經母細胞瘤。其症狀是腹痛、發熱、體重減輕、骨痛、貧血或伴隨的 Pepper 綜合徵：瀰漫性肝損傷伴有嚴重的肝腫大和呼吸窘迫綜合徵。

兒童腹膜後神經母細胞瘤或腹膜後神經母細胞瘤在生長過程中開始對膀胱或腸道施加壓力，這可能導致排尿或排便問題、腿部腫脹（男孩的陰囊腫脹）。

兒童縱隔神經母細胞瘤（縱隔神經母細胞瘤）常壓迫上腔靜脈，可導致面部、頸部、手臂和上胸部腫脹（皮膚呈藍紅色，伴有皮下結節）。有咳嗽和喘息，呼吸問題（呼吸急促）或吞嚥問題（吞嚥困難）；頸部、鎖骨上方、腋窩淋巴結增多。

腫瘤細胞 向骨髓的擴散 導致貧血、血小板減少和白細胞減少，並有出血傾向。

隨著眶週區域的轉移，眼睛周圍會出現黑眼圈或瘀傷。這種腫瘤還會導致頭痛和頭暈、眼球突出（眼球突出），以及由於神經末梢受壓、眼瞼下垂（下垂）和瞳孔縮小（瞳孔縮小）。

兒童腹部神經母細胞瘤或腹部神經母細胞瘤導致腹部形成可觸及的密封、腹脹、食慾不振、便秘和血壓升高。壓迫脊髓或神經根的腫瘤會導致四肢麻木和虛弱，無法站立、爬行或行走。如果骨骼受到影響，可能會出現骨痛。

腹腔內出現 3-4 期腫瘤並伴有淋巴結損傷，腫瘤細胞可進入腎實質，然後在兒童中形成廣泛的腎神經母細胞瘤，導致其功能受損。 

階段

• 1期神經母細胞瘤是一種原發性腫瘤，位於身體的一個區域；兩側淋巴結不受影響。
• 神經母細胞瘤 2 期。在 2A 期，原發腫瘤局限於一個區域但很大；雙側淋巴結未受影響。在2B階段，腫瘤所在身體一側的淋巴結轉移呈陽性。
• 神經母細胞瘤3期：原發腫瘤穿過脊髓區域或身體中線，在淋巴結中發現單側或雙側轉移。
• 4 期神經母細胞瘤：腫瘤已擴散到遠處的淋巴結、骨髓、骨骼、肝臟或其他器官。4S 期將在 1 歲以下患有局部原發性腫瘤的兒童中確定，並擴散到皮膚、肝臟或骨髓。

國際神經母細胞瘤風險分期系統 (INRGSS) 

INRGSS 使用影像學定義的風險因素 (IDRF)，這些因素在影像學檢查中發現可能意味著腫瘤將更難切除。 

INRGSS 將神經母細胞瘤分為 4 個階段：

• L1：腫瘤沒有從它開始的地方擴散，也沒有長成重要的結構。它僅限於身體的一個部位，如頸部、胸部或腹部。
• L2：腫瘤沒有擴散（轉移）到遠離它開始的地方（例如，它可能已經從腹部左側生長到胸部左側），但它至少有一個 IDRF。
• M：腫瘤已轉移至身體遠處（MS期腫瘤除外）。
• MS：18 個月以下兒童的轉移性疾病，其中癌症僅擴散到皮膚、肝臟和/或骨髓。 

並發症和後果

神經母細胞瘤的特點是並發症和後果如下：

• 擴散（轉移）至淋巴結、骨髓、肝臟、皮膚和骨骼；
• 脊髓壓迫（可引起疼痛并導致癱瘓）；
• 副腫瘤綜合徵的發展 （由於腫瘤分泌的某些化學物質以及其細胞表達的GD2二唾液酸神經節苷脂抗原的作用），表現為快速不自主的眼球運動、協調障礙、肌肉痙攣、腹瀉；
• 完成主要治療後復發（臨床實踐表明，高危神經母細胞瘤在 50% 的病例中復發）。

診斷 成神經細胞瘤

兒童疑似神經母細胞瘤的診斷需要體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查。

對兒茶酚胺（去甲腎上腺素和多巴胺）和高釩酸或香草扁桃酸（在這些激素的代謝過程中形成）進行血液和尿液檢查；神經特異性烯醇化酶的血液測試、血清的酶聯免疫吸附試驗 (ELISA) 和骨髓測試（通過抽吸穿刺取樣）。進行 DNA 測試以確定突變，並進行活檢以進行腫瘤組織的細胞形態學研究。

取出活檢樣本後，將它們送到實驗室，由病理學家（經過專門培訓以檢測癌細胞的醫生）在顯微鏡下檢查。還經常對樣本進行特殊的實驗室測試，以顯示腫瘤是否為神經母細胞瘤。

如果是神經母細胞瘤，實驗室測試還可以幫助確定腫瘤生長或擴散的速度，以及哪種治療方法效果最好。 

儀器診斷使用超聲、X 射線、MRI 或 CT、PET 以及引入 18F-氟脫氧葡萄糖或 MIBG 掃描 - 使用間碘芐基胍的閃爍顯像來可視化腫瘤。  [1]

鑑別診斷

鑑別診斷包括良性神經節神經瘤、神經節神經母細胞瘤。橫紋肌肉瘤，腎母細胞瘤。

治療 成神經細胞瘤

在神經母細胞瘤中，治療取決於患者的風險組（腫瘤過程的階段）、腫瘤的位置、腫瘤細胞的基因組特徵和孩子的年齡。它可以包括監測、手術、化療、放射治療、免疫治療、 造血幹細胞移植。

與任何癌症化療一樣，兒童神經母細胞瘤的新輔助或輔助（術前或術後）化療 是在課程中進行的：藥物連續給藥幾天，然後休息以恢復身體。週期通常每三到四個星期重複一次。

使用以下藥物（及其組合）：環磷酰胺、順鉑或卡鉑、多柔比星（阿黴素）、長春新鹼、依托泊苷。

化療藥物的常見副作用  包括脫髮、食慾不振、疲勞增加、噁心和嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉或便秘。化療會對骨髓產生負面影響並導致血細胞數量減少。 

在靶向免疫治療（針對 GD2 腫瘤抗原）中，使用來自單克隆抗體（抗 GD2 MAb）Dinutuximab（Unituxin）和 Naxitamab 組的藥物。它們與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF 細胞因子）和白細胞介素-2 聯合通過連續輸注進行靜脈內給藥。

這些藥物的副作用表現為疼痛（通常非常嚴重）、降低血壓、心悸、氣短（可能伴有氣道腫脹）、發燒、噁心、嘔吐和腹瀉、細胞和礦物質的變化血液的組成。

為了降低大劑量化療和乾細胞移植後癌症復發的風險，患有高危神經母細胞瘤的兒童接受全身性維甲酸、13-順式維甲酸（異維甲酸）治療。 [2]

神經母細胞瘤的手術治療——切除腫瘤，例如開放性腎上腺切除術或腹腔鏡切除腎上腺神經母細胞瘤； 淋巴 切除術（切除受影響的淋巴結）等。 [3]

對於高危神經母細胞瘤，可以給予 放射治療。 [4]

預防

鑑於兒童神經母細胞瘤的原因，預防它的唯一方法可能是在計劃懷孕時進行遺傳諮詢。但應該記住，這種腫瘤僅在 1-2% 的病例中與遺傳突變有關。

預測

嬰兒神經母細胞瘤具有自發消退的能力。

預後標誌物 

• 所有年齡組和所有階段（4S 期除外）兒童的高危腫瘤以及神經母細胞瘤 - N-MYC 基因表達增加和 N-Myc 癌基因擴增 - 預後不良，影響預期壽命.
• 缺少 1 號或 11 號染色體某些部分（稱為 1p 或 11q 缺失）的腫瘤細胞的存在導致預後較差。擁有額外的 17 號染色體（17q 增加）也與較差的預後有關。
• 具有更多 DNA 的神經母細胞瘤細胞具有更好的預後，尤其是在 2 歲以下的兒童中。
• 具有更多神經營養因子受體，尤其是神經生長因子受體 TrkA 的神經母細胞瘤具有更有利的預後。 

兒童癌症組 (COG) 的生存風險 

• 低危組：低危組兒童5年生存率在95%以上。
• 中危組：中危組兒童的 5 年生存率為 90% 至 95%。
• 高危人群：高危兒童5年生存率約為50%。

大約 15% 的兒童癌症死亡與神經母細胞瘤有關。對於這種高危惡性腫瘤，長期生存的機會不超過 40%。總體五年生存率為 67-74%，在 1 至 4 歲的年齡組中 - 43%，對於在生命的第一年被診斷出的神經母細胞瘤 - 超過 80%。