腹膜后神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是由交感神经系统生殖神经细胞发展而来的未分化癌灶。腹膜后神经母细胞瘤被认为是儿科临床中最常见的颅外癌症，占儿科肿瘤病理学总患者的14%。该病为先天性疾病，常伴有各种发育异常。该疾病通常在2至5岁之间发现，少数情况下可发展至青春期。治疗主要为手术。[ 1 ]

流行病學

腹膜后神经母细胞瘤是一种儿童特有的癌症。目前已知的病例中，仅有少数病例是在13-14岁以上的患者中诊断出的。该病理在所有儿童癌症中约占14%。

据了解，每百万15岁以下儿童中，就有8人患有神经母细胞瘤。同时，每两名患者中就有一名是两岁以下的儿童。不幸的是，当疾病症状出现时，70%的患者已经发生转移。超过90%被诊断患有神经母细胞瘤的患者是六岁以下的儿童。

肿瘤过程最常见的定位是：

• 约70％的病例为腹膜后间隙，伴有肾上腺脑层和交感神经节的病变;
• 约20%后纵隔；
• 较少见的是头部和颈部、骶前区域。

转移主要发生在区域或远处淋巴结、骨髓、骨骼和肝脏、皮肤，较少发生在中枢神经系统和呼吸器官。

原因 腹膜后神经母细胞瘤

腹膜后神经母细胞瘤的病因至今仍存在诸多疑问。已知肿瘤起源于交感神经系统未成熟细胞的恶性变性。医生认为，生殖神经细胞的正常发育障碍甚至在婴儿出生前就已存在。病理学发展可能始于染色体改变和/或基因突变的时刻。

科学家在肿瘤细胞中发现了多种基因异常。这些异常种类繁多，表明不可能分离出所有患病婴儿都会出现的基因物质的特定变化。据推测，神经母细胞瘤的形成是一系列基因和表观遗传转化的结果。还应考虑到，大多数患者的肿瘤与遗传性疾病无关。

少数病例会累及数代，表现为神经母细胞瘤或类似类型的恶性肿瘤。统计数据显示，此类病例不超过1-2%。部分患者肿瘤的形成是由一些易患肿瘤的综合征引起的。例如，先天性中枢性低通气综合征（Undine综合征）。

然而，大多数婴儿的癌症发展仍然与自发突变或其他影响体细胞遗传物质的基因组疾病有关。并非所有病例都观察到妊娠期吸烟、服用某些药物以及其他外界影响与癌症的关系，因此该问题仍处于研究阶段。

風險因素

几乎所有儿童罹患该疾病的风险都相同。由于腹膜后神经母细胞瘤仍在积极研究中，科学家们尚未提供这方面的精确信息。据推测，某些慢性传染病，例如人类免疫缺陷病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒和疟疾，可能是风险因素。这些因素在低收入和中等收入国家尤为普遍。

然而，绝大多数情况下，神经母细胞瘤是自发发生的，没有明显病因。部分患者可能与基因异常有关。

有一种理论认为，一系列因素会同时产生负面影响，这些因素有时被称为“父母因素”。这类因素包括：

• 母亲在怀孕期间受到电离辐射；
• 孕妇食用含有农药的食品；
• 吸烟（包括水烟）；
• 怀孕期间吸毒、过量饮酒和服用利尿剂。

其他风险因素也可能导致腹膜后神经母细胞瘤的发展：

• 早产、婴儿早产；
• 使用辅助生殖技术。

上述最后一项因素目前尚无科学证实，属于“理论假设”范畴。

發病

腹膜后神经母细胞瘤的发病机制尚不清楚。有资料显示，该肿瘤起源于婴儿出生时尚未成熟的生殖神经细胞。早期婴儿存在此类未成熟细胞并非导致神经母细胞瘤发生的因素。新生儿至三个月龄婴儿存在这些结构是可以接受的。在此之后，神经母细胞会“成熟”并继续正常运作，但如果出现病理改变，它们会继续分裂，从而导致神经母细胞瘤的形成。

该疾病的主要诱因是细胞突变，这些突变在某些诱发因素的影响下出现：其确切特征尚不清楚。科学家表示，肿瘤发生、生长缺陷和先天性免疫缺陷的风险之间存在相关性。约1.5%的腹膜后神经母细胞瘤病例具有遗传性，以常染色体显性方式传播。遗传性病理学的主要特征是发病早（高峰期在6-8个月龄时出现）和多个恶性肿瘤成分同时形成。

就腹膜后神经母细胞瘤而言，其特征性遗传异常是指第一染色体短臂部分缺失。每三名患者中，就有一人在恶性结构中观察到DNA拷贝数增加和N-myc致癌基因表达增加。在这种情况下，该疾病的预后被认为特别不利，这与病灶的快速扩散及其对持续化疗的抵抗有关。

显微镜检查可见球形小结构，核呈深色。肿瘤组织丰富，有钙化和出血区域。[ 2 ]

症狀 腹膜后神经母细胞瘤

大多数患有腹膜后神经母细胞瘤的婴儿在很长一段时间内完全没有症状。肿瘤是在预防性体检、或因其他原因进行X光或超声检查时偶然发现的。通常情况下，症状仅在肿瘤快速生长或转移阶段才显现。

该疾病的临床表现多种多样，取决于肿瘤灶的大小和是否存在转移。有时甚至可以触及肿瘤。许多患儿会明显感觉到腹部明显肿胀或异常的腹胀。此外，还可能出现一些非特异性体征，例如腹部疼痛和沉重感，以及频繁便秘和腹泻。泌尿器官受压时，可能出现尿潴留；如果病变灶靠近脊柱，则可能蔓延至椎管。因此，患儿可能会出现疼痛、轻瘫和部分瘫痪等神经系统症状。

较少见的是，由于激素失衡，在婴儿肿瘤快速生长的背景下，婴儿的血压升高，经常会出现腹泻的困扰。

癌细胞转移到骨骼系统（四肢的长管状骨、颅骨和眼骨）时，会伴有骨痛。年龄较大的儿童开始跛行，幼儿则无法站立或行走。严重的骨髓损伤会导致贫血、血小板减少和白细胞减少。儿童的免疫力严重受损，并经常出血。

儿童腹膜后神经母细胞瘤

腹膜后区也有一些器官和发达的血管网络。具体而言，这些包括肾上腺和肾脏、输尿管和胰腺、结肠和十二指肠、腔静脉和腹主动脉段、血管和淋巴管。神经母细胞瘤的发生对患者的风险最大，尤其是由于这种肿瘤主要发生在婴幼儿身上。

大多数情况下，婴儿在两岁之前就能发现肿瘤，有时在胎儿超声检查时也能发现问题。

腹膜后神经母细胞瘤通常起源于肾上腺。肿瘤进展迅速，扩散转移，在婴儿中通常很快消退，速度也同样快。在某些情况下，神经母细胞瘤细胞会自发“成熟”，最终转化为神经节细胞瘤。

儿科病变的首个警示体征是腹部明显增大，并伴有疼痛和腹部不适。触诊可触及致密且难以取出的肿瘤。

随着病变扩散，患者会出现呼吸困难、咳嗽、吞咽困难以及胸腔变形。如果肿瘤累及脑脊液，则会出现下肢感觉异常、全身无力、部分瘫痪以及肠道和泌尿系统功能受损。在血管网受压的背景下，患者会出现水肿。如果肿瘤扩散至肝脏，肝脏会肿大，如果肿瘤累及皮肤，则会出现点状红蓝色病灶。

一岁以下的患儿获得良好治疗结果的几率要大得多。如果患儿罹患腹膜后肿瘤，预后会明显恶化。

父母应注意的迹象：

• 婴儿疲劳感增加，无理虚弱，皮肤苍白，眼睛附近出现黑眼圈；
• 发热稳定，无感染症状，出汗增多；
• 淋巴结增大（腹腔内、腹股沟）；
• 腹胀稳定；
• 便秘、腹泻交替出现，腹痛如绞痛；
• 食欲不振，偶尔恶心，体重过轻；
• 骨痛。

这些症状并不一定表明婴儿患有腹膜后神经母细胞瘤。这些表现通常是其他相对危险性较低的疾病所致。然而，如果发现上述症状，最好还是咨询医生，找出确切的病因。这样可以及时治疗，并改善病理结果。

階段

地形分期与 INSS 标准一致：

1. 神经母细胞瘤局限性，最大扩散范围可达50毫米。淋巴系统未受累及。无转移。
2. 单发神经母细胞瘤，最大扩散区域直径至少50毫米，不超过100毫米。淋巴系统未受累。无远处转移。
3. 单发性神经母细胞瘤，肿瘤大小50毫米或大于100毫米。区域淋巴结可能存在转移。无远处转移。
4. 它有子类别 A、B 和 S。

• IV-A 期的特征是存在肿瘤，即单个腹膜后神经母细胞瘤，其大小小于 50 毫米或大于 100 毫米，有或无区域淋巴结转移，且无远处转移（无法识别淋巴病变）。
• IV-B 期表示存在多个同步生长的同步肿瘤，有或无区域淋巴结转移，有或无远处转移（无法确定）。
• IV-S 期是早期婴儿的特征，表明神经母细胞瘤会自发修复、退化，包括肿瘤达到足够大的尺寸并发生转移之后。

並發症和後果

腹膜后神经母细胞瘤的进展过程各不相同。其病程的变异取决于多种因素，但如果肿瘤发现不及时或延误，后果尤其严重。遗憾的是，通常情况下，当肿瘤扩散至邻近结构、淋巴系统，甚至远处器官时，才被发现。但也有一些已知的变异型具有阳性的生物临床病程：例如，在婴儿中，神经母细胞瘤容易自发成熟为良性形成（分化），然后自发消失。

在一岁半以上的儿童中，神经母细胞瘤往往进展迅速，并通过血液和淋巴系统在体内不受阻碍地扩散。转移灶可在以下情况下检测到：

• 90% 的时间在骨髓中；
• 60%在骨骼中；
• 20% 位于远处淋巴结；
• 17%在肝脏；
• 在大脑、皮肤和肺部中不太常见。

一些神经母细胞瘤部分成熟，形成或多或少恶性的结构。这类肿瘤被称为神经节细胞神经母细胞瘤。与纯恶性肿瘤相比，它们的增大相对较慢。完全成熟的肿瘤被称为神经节细胞神经瘤。

说到自然消退，它通常发生在婴儿早期。同时，腹膜后神经母细胞瘤通常仅在肝脏转移阶段才被发现。起初，这种转移灶迅速增大，甚至开始压迫邻近器官，而子灶的数量之多构成了真正的危险。然而，一段时间后，这些转移灶会自发消退（有时在低剂量化疗的影响下）。

自发性退化主要见于 4S 期婴儿，但也可能发生在患有局部性 I-III 期神经母细胞瘤的较大儿童中。[ 3 ]

診斷 腹膜后神经母细胞瘤

腹膜后神经母细胞瘤的肿瘤标志物包括血浆和尿液（最佳技术）中的儿茶酚胺代谢物（香草醛和高香草酸）以及神经元特异性烯醇化酶。乳酸脱氢酶 (LDH) 和铁蛋白水平也被作为明确的风险参数进行研究，尽管其升高和血小板减少并不能反映该疾病的特异性。

为了评估髓质结构的状况，需进行髓质穿刺，并随后进行形态学和免疫组织化学分析或实时聚合酶链式反应。穿刺部位为髂骨翼的后嵴和前嵴。

强制性要求如下：

• 组织学检查；
• 分子遗传诊断；
• 以及仪器成像技术。

医生会使用仪器诊断来检查原发肿瘤灶及附近的淋巴结。为此，医生会进行超声检查、计算机断层扫描和磁共振成像（如果可能，使用三种投影方式，包括注射造影剂和不注射造影剂）。

初步诊断应首先进行增强MRI检查。如怀疑肝转移，则需进行靶向超声检查。

间碘苄胍被认为是一种特异性的闪烁显像肿瘤标志物。如有转移迹象，则需进行锝闪烁显像。

其他辅助诊断程序包括：

• 超声心动图；
• 肾脏超声；
• 结肠镜检查。

鑑別診斷

鉴别诊断应主要针对儿童早期特征性的其他胚胎肿瘤，包括：

• 患有原始横纹肌肉瘤；
• 尤因氏肉瘤;
• 淋巴母细胞淋巴瘤；
• 急性白血病（骨髓转移性病变）；
• 有时伴有肾母细胞瘤和中枢神经系统肿瘤病理。

治療 腹膜后神经母细胞瘤

治疗策略取决于患者的年龄、神经母细胞瘤的具体特征以及病理分期。了解这些因素有助于评估风险并制定治疗方案。

主要治疗策略被认为是：

• 监视策略。
• 手术治疗。
• 化疗。
• 大规模化疗并保护干细胞。
• 放射治疗。
• 免疫疗法。

观察策略仅用于低风险婴儿：尽管罕见，但在个别病例中描述了肿瘤的消退。

如果没有禁忌症，可以进行手术，这在很多情况下可以保证癌组织完全切除。如果出现转移，手术方法会更加复杂，需要使用其他方法。

化疗被认为是根除神经母细胞瘤的主要方法，尤其适用于中高危患者。化疗可以破坏恶性细胞，阻止其分裂和生长。此外，手术后还会进行化疗，以清除残留的肿瘤颗粒，防止神经母细胞瘤再次生长。

转移性病变的治疗建议采用大剂量化疗联合干细胞移植。从患者体内提取干细胞并保存起来，用于后续移植。在接受大剂量化学预防药物治疗后，再进行干细胞移植，从而避免大剂量化疗。

放射疗法作为其他疗法的支持和辅助。

免疫疗法——利用单克隆抗体进行治疗——利用特殊蛋白质附着于恶性肿瘤细胞，从而识别并摧毁肿瘤结构。

药物

作为化疗一部分使用的化疗药物包括：

• 卡铂是一种铂类似物，可减缓和阻止恶性肿瘤的生长。它可用于对顺铂不耐受的患者。然而，卡铂治疗可能引发严重的过敏反应和超敏反应。其他副作用包括：恶心、出血、肾脏疾病、听力障碍，以及女性月经紊乱。剂量和使用频率由主治医生根据个人情况制定。
• 环磷酰胺既可用于化疗，也可用于造血干细胞移植前的准备。环磷酰胺治疗通常会对泌尿系统功能产生负面影响。为避免并发症，服用该药物时应同时补充大量液体，并配合使用预防性药物美司钠。此外，治疗期间还需定期进行尿液检查。其他常见副作用包括：指甲板变色、脱发、排尿时有灼烧感。该药物需空腹服用，且必须在同一时间服用，请勿咀嚼或压碎胶囊。剂量因人而异。
• 阿霉素是一种用于腹膜后神经母细胞瘤综合治疗的抗肿瘤药物。该药物对心脏活动有严重风险，因此应定期接受心脏病专家的监测。已存在心脏疾病的患者不宜使用阿霉素！其他副作用包括：尿液颜色改变、口腔溃疡、脱发。剂量需根据个人情况严格确定。
• 依托泊苷 - 用于复杂化疗。治疗方案和剂量取决于神经母细胞瘤的特征、婴儿的年龄以及主治医生选择的给药方式。最可能的副作用包括：血压降低、肝功能受损、脱发。依托泊苷治疗期间，不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚饮料。
• 拓扑替康是一种用于综合疗法的抗肿瘤药物。治疗期间，患者应定期监测血液参数，以评估肾脏和肝脏功能，并监测血液中的药物浓度。医生可以根据药物浓度调整剂量。可能的副作用包括：腹泻、感染风险增加、贫血、强烈疲劳感、肝功能恶化。在大多数情况下，拓扑替康每日同一时间服用一次。剂量由主治医生决定。
• 顺铂是一种化疗药物，是铂的类似物。治疗期间，必须定期检查血细胞计数、肾功能和肝功能，监测大量液体的摄入量，控制利尿，并监测血液中的微量元素含量。顺铂的长期副作用包括：听力受损直至丧失、性发育抑制、肾脏疾病、周围神经病变或继发性癌症。此外，还需与顺铂联合使用止吐药以及镁、钾、钙、磷制剂。剂量和给药持续时间需根据具体情况确定。
• 长春新碱是一种常见的抗肿瘤药物，通过接触和静脉注射均可引起组织损伤。其可能的副作用包括腹痛、下颌疼痛、便秘、肌肉疼痛和无力、手脚麻痹和感觉异常以及骨关节疼痛。远期副作用包括周围神经病变。长春新碱治疗期间不可食用西柚及其汁。此外，医生可能会开具泻药，并应在整个化疗期间服用。

手术治疗

手术干预不仅用于切除神经母细胞瘤，还用于确认组织学诊断，并通过冷冻法获取生物材料，用于后续的生物分子研究。此外，手术过程中医生会根据病变的严重程度确定病理分期，例如：超出中线的扩散、淋巴系统病变等。只有在最大程度降低手术并发症风险的情况下，才考虑完全切除腹膜后神经母细胞瘤。对于外科医生来说，避免使用可能引发短肠综合征的损伤性手术，例如肌肉切除术、肾切除术和大肠段切除术。

大规模且技术复杂的介入治疗仅适用于危及生命的情况，例如神经干受压、气道阻塞或大血管阻塞的患者。此类介入治疗的必要性需由医疗顾问进行评估。

如果腹膜后神经母细胞瘤压迫脑脊液结构，则应首选化疗。

化疗后手术成功率更高，因为包膜破裂的风险显著降低。最佳化疗方案为4-6次化疗阻断。大多数情况下，无需彻底切除肿瘤：允许一定量的肿瘤组织残留。

放射治疗后，病变区域可能出现由放射线引起的纤维化，从而使手术变得复杂。同时，成功的切除有助于缩小照射野，甚至完全避免放射线暴露。因此，任何手术都应在放射治疗前进行。[ 4 ]

預防

迄今为止，尚无特效预防措施。专家们正在积极研究其病理机制，并寻找早期诊断的方法。

同时，医生建议女性在怀孕前采取措施，确保胎儿正常发育，防止早产。准妈妈应提前进行检查，并在必要时进行治疗。

其他建议包括：

• 孕妇应尽早在产前诊所登记 - 特别是如果她有早产、自然流产或堕胎史。
• 两次怀孕之间间隔太短是不可取的：建议的间隔至少为六个月。
• 孕妇应保持均衡饮食，并注意补充水分，避免情绪波动。抑郁、压力、神经质等情绪波动会对孕妇和胎儿的健康产生不利影响。
• 在怀孕期间定期进行超声监测胎儿发育非常重要。
• 早产风险较高，妇女必须住院接受治疗，采取预防措施以保住妊娠。

如果未来的父母健康并且怀孕本身没有病理异常，则孩子患腹膜后神经母细胞瘤的可能性不大。

預測

腹膜后神经母细胞瘤的结果取决于许多因素，例如：

• 神经母细胞瘤检测时婴儿年龄越小，预后越好、越有利；
• 肿瘤的具体特征，例如组织学特征、基因变化以及细胞分裂和生长的速度，非常重要；
• 如果癌细胞扩散至淋巴系统或其他器官，则能否取得良好治疗结果值得怀疑；
• 难以触及且无法手术的神经母细胞瘤预后不良；
• 肿瘤部位对治疗的积极反应很重要；
• 阳性结果意味着没有出现转移和复发。[ 5 ]

存活率

总体而言，患者存活率估计约为 1:2（49% 至 54%）。

各阶段儿童生存情况如下：

• 第一阶段可达99-100%。
• 第二阶段——高达 94%。
• 第三阶段 - 57％至67％（平均约60％）。
• IV 期——约 15%（1 岁以下 IV 期 S 儿童存活率接近 75%）。

一岁以下婴儿发现的腹膜后神经母细胞瘤预后较好。年龄较大且发育较晚的肿瘤预后较差。复发概率为5%至50%，具体取决于患者的风险等级。治愈五年后，肿瘤复发风险显著降低。