神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是一种由交感神经系统的胚胎神经母细胞发育而来的先天性肿瘤。

“神经母细胞瘤”一词由James Wright于1910年提出。目前，神经母细胞瘤被理解为源自交感神经系统前体细胞的胚胎性肿瘤。该肿瘤的重要鉴别诊断特征之一是儿茶酚胺生成增多及其代谢物随尿液排出。

神经母细胞瘤的流行病学

神经母细胞瘤占儿童所有恶性肿瘤的7-11%，在儿童实体肿瘤中发病率排名第四。15岁以下儿童的发病率为每十万分之0.85-1.1。该指标随年龄变化显著：出生后第一年，神经母细胞瘤的发病率为每十万分之6（一岁以下儿童最常见的肿瘤）；1-5岁儿童的发病率为每十万分之1.7；5-10岁儿童的发病率为每十万分之0.2；10岁以上儿童的发病率降至每十万分之0.1。

神经母细胞瘤的发病率为每年每百万儿童6-8例，或每百万活产婴儿10例。在3个月龄前因其他原因死亡的儿童尸检中，每259例尸检中发现1例神经母细胞瘤。

尽管神经母细胞瘤从新生儿期即可诊断，但其典型发病年龄为2岁左右。2/3的病例在5岁前诊断出神经母细胞瘤。

与其他先天性肿瘤一样，神经母细胞瘤的特征是伴有发育缺陷。该肿瘤可能存在染色体异常——肿瘤DNA非整倍体和肿瘤细胞中N-myc致癌基因的扩增。肿瘤DNA非整倍体与预后相对较好相关，尤其是在年轻患者中；而N-myc基因扩增则提示所有年龄段患者的预后均较差。

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神经母细胞瘤如何表现？

神经母细胞瘤是一种合成激素的肿瘤，能够分泌儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）及其代谢物——香草醛-扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）。在95%的病例中，神经母细胞瘤的恶性程度越高，其激素活性就越高。分泌激素的作用会导致神经母细胞瘤的特定临床症状——动脉粥样硬化危象。

神经母细胞瘤发生于交感神经系统神经节的定位部位，位于沿身体轴线的脊柱两侧以及来自肾上腺髓质，而神经母细胞瘤在肾上腺的定位反映了交感神经系统神经节细胞与肾上腺髓质嗜铬细胞胚胎发生的共性。

神经母细胞瘤定位频率

• 肾上腺 – 30%
• 椎旁间隙-30%
• 后纵隔 – 15%
• 骨盆区域 – 6%
• 颈部区域 – 2%
• 其他本地化——17%。

神经源性肿瘤最常起源于肾上腺、椎旁腹膜后间隙和后纵隔。当肿瘤位于颈部时，其首发症状可能是Bernard-Horner综合征和眼阵挛-多阵挛。眼阵挛-多阵挛又称“舞眼”综合征。后者表现为眼球运动亢进，伴随快速、不规则、幅度不均匀的运动，通常发生在水平面上，在凝视初期最为明显。眼阵挛-肌阵挛被认为是基于免疫机制的。眼阵挛-肌阵挛患者通常被诊断为低级别肿瘤，预后相对较好。眼阵挛-肌阵挛常与神经系统疾病（包括精神运动迟滞）合并。

神经母细胞瘤的特点是血源性（至肺、骨髓、骨骼、肝脏以及其他器官和组织）和淋巴源性转移。当肿瘤位于后纵隔和腹膜后间隙时，有时肿瘤会通过椎间孔生长进入椎管，导致脊髓受压，并出现肢体瘫痪和盆腔器官功能障碍。有时瘫痪是该疾病的首发症状。在某些情况下，肿瘤会发展为胸腹腔肿瘤——神经母细胞瘤会在椎旁从腹膜后间隙生长至纵隔，反之亦然。

神经母细胞瘤的临床表现取决于其定位、发病率、恶性程度和肿瘤中毒程度。神经母细胞瘤的及时诊断困难在于其存在大量隐匿性病变。

神经母细胞瘤的临床表现

• “佝偻病”——腹部增大，胸部变形，中毒，食欲不振，体重减轻，嗜睡。
• 肠道感染——胃肠炎、胰腺炎、腹泻和呕吐、中毒、高热、体重减轻
• 交感神经型植物性血管性肌张力障碍 - 高温、血压升高危象、心动过速、皮肤干燥、情绪不稳定
• 支气管哮喘、支气管炎、急性呼吸道病毒感染、肺炎 - 呼吸困难、肺部喘息
• 脑膜炎、脑瘫——肢体瘫痪、盆腔器官功能障碍

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临床分期

目前最常用的神经母细胞瘤分期系统是INSS系统。

• 第一期 - 局部切除，肉眼可见完全切除，切除线沿线可检测到或未检测到肿瘤细胞。已发现的同侧淋巴结在显微镜下未受累。与原发肿瘤一起切除的肿瘤邻近淋巴结可能受恶性细胞累及。
• 2A期 - 局部性，肉眼观察未完全切除。非肿瘤直接相邻的同侧淋巴结在显微镜下未受恶性细胞侵袭。
• 2B期 - 肿瘤局部切除，无论是否进行肉眼可见的完全切除。非肿瘤直接相邻的同侧淋巴结在显微镜下可见恶性细胞浸润。肿大的对侧淋巴结在显微镜下未见肿瘤。
• 第三阶段：
  • 不可移除的原发性，跨越中线
  • 局部原发性肿瘤未延伸至中线，
  • 如果肿瘤影响对侧淋巴结；
  • 位于中线且双侧生长的肿瘤
  • 组织中（不可切除），或肿瘤对淋巴结造成损害。
• 第 4 期 - 任何原发性肿瘤已扩散至远处淋巴结、骨骼、骨髓、肝脏、皮肤和/或其他器官，但符合 4S 期定义的病例除外。
• 4S期 - 局限性原发性神经母细胞瘤（定义见1、2A、2B期），播散范围仅限于皮肤、肝脏和/或骨髓。此期仅适用于1岁以下儿童，且骨髓穿刺液中恶性细胞的比例不应超过所有细胞成分的10%。较大块状病变被评估为4期。对于检测到骨髓转移的患者，MIBG闪烁显像结果应为阴性。

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分类

组织学结构和组织学分类

肿瘤的组织学标志——检测恶性细胞形成的典型“玫瑰花结”。

源自神经组织的肿瘤恶性程度有五种：四种恶性，一种良性。

恶性神经源性肿瘤（按细胞异型性降低的顺序）：

• 未分化神经母细胞瘤：
• 低分化神经母细胞瘤；
• 分化型神经母细胞瘤；
• 神经节细胞神经母细胞瘤。

良性变体是神经节细胞瘤。

在国内实践中，神经源性肿瘤按其恶性程度进行传统的四级分级仍然具有重要意义。在这种情况下，恶性形式（按恶性程度降序排列）由以下类型的神经母细胞瘤代表：

• 交感神经瘤：
• 交感母细胞瘤；
• 神经节细胞神经母细胞瘤。

良性变体是神经节细胞瘤。

神经母细胞瘤的独特之处在于它能够在极少数情况下自发“成熟”，更常见的情况是在化疗的影响下，从恶性程度较高的神经节细胞瘤转变为恶性程度较低的神经节细胞瘤，甚至是良性神经节细胞瘤。有时，在对手术材料进行组织学检查时，神经节细胞瘤组织中仅发现15-20%的恶性细胞，其余细胞则为神经节细胞瘤。然而，即使是这种“成熟”的神经节细胞瘤仍然是一种恶性肿瘤，具有远处转移的可能性，需要抗肿瘤治疗。

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如何识别神经母细胞瘤？

神经母细胞瘤的诊断基于形态学确诊。其前期保守检查包括以下几个阶段。

• 原发肿瘤部位的诊断（患处的超声波、放射线照相、CT和MRI、排泄性尿路造影）。
• 评价其生物活性：测定尿液中儿茶酚胺的排泄量，同时应记住，虽然高香草酸和香草扁桃酸的含量具有重要的诊断价值，但在家庭实践中，更容易测量肾上腺素，去甲肾上腺素和多巴胺的含量，以及血清中的神经元特异性烯醇化酶（NSE）的含量。
• 可能转移的诊断：胸部器官CT检查、脊髓造影检查、骨骼放射性同位素检查、甲碘苄胍（MIBG）闪烁显像、腹腔、腹膜后间隙和其他可能转移定位的区域的超声检查。

疑似神经源性肿瘤患者的强制性和附加研究

强制性诊断测试

• 全面体检并评估当地状况
• 临床尿液分析
• 生物血液检查（电解质、总蛋白、肝功能检查、肌酐、尿素、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、磷钙代谢）凝血图
• 患处超声波检查
• 腹部器官和腹膜腔的超声检查
• 受灾地区的PICT（MPT）
• 胸部器官的五种投影 X 射线（直射、两个侧射、两个斜射）
• 尿液分析高香草酸、香草亚胺酸、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺的排泄情况
• 神经元特异性烯醇化酶含量的测定
• 从两个点进行骨髓穿刺
• 骨骼的放射性同位素研究
• MIBG闪烁显像
• 心电图
• 超声心动图
• 听力图
• 最后阶段是活检（或完全切除），以确认组织学诊断。建议制作活检样本进行细胞学检查。

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进一步研究

• 如果怀疑肿瘤转移到肺部 - 胸部器官 CT 检查
• 如果怀疑有脑转移，则进行脑部超声心动图 (EchoEG) 和脑部 CT 检查；如果怀疑有骨转移，则进行有针对性的骨 X 线检查
• 患处彩色超声双工扫描
• 血管造影
• 如果肿瘤生长到椎管内和/或出现神经系统疾病，请咨询神经外科医生和神经病理学家

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鉴别诊断

在腹膜后神经母细胞瘤的鉴别诊断中，应注意排泄性尿路造影中发现的将其与肾母细胞瘤相区别的体征，例如对比肾盂系统的保留、体积形成导致的肾脏移位、肿瘤形成导致的输尿管移位、肾脏与输尿管之间没有连接，以及在某些情况下，肾脏与肿瘤形成之间有可见的边界。

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神经母细胞瘤如何治疗？

神经母细胞瘤的现代综合治疗包括化疗、对原发性肿瘤和转移瘤区域的放射治疗，以及如果可以切除则对原发性神经母细胞瘤和转移瘤进行手术切除。

当神经母细胞瘤出现神经系统疾病（下肢弛缓性截瘫、盆腔器官功能障碍）的临床表现时，必须立即进行脊髓减压，因为脊髓在出现神经系统症状数周后就会发生不可逆的变化，并且无法恢复已丧失的神经功能。脊髓减压有两种不同的策略。其中一种是立即进行椎板切除术，从椎管中取出肿瘤成分，而神经母细胞瘤的诊断则根据手术材料的组织学检查来确诊。手术减压方法的缺点是存在脊髓损伤、脊柱不稳定和脊柱后侧凸的风险。另一种策略是对主要肿瘤成分进行活检/切除，如果形态学确诊为神经母细胞瘤，则进行化疗，以使肿瘤的椎管内成分消退并恢复下肢和盆腔器官的功能。然而，在个别肿瘤对细胞抑制剂产生抗药性的情况下，化疗减压可能无效。

如果神经母细胞瘤位于后上纵隔，则行前开胸或后外侧开胸手术；如果位于腹膜后间隙，则行正中腹腔镜手术，并可能进行额外切口。如果肿瘤位于肾上腺，在某些情况下，更方便的入路是横向开腹手术。骶前神经母细胞瘤可通过会阴入路或腹会阴入路切除。

切除神经母细胞瘤时，必须注意肿瘤的“腿”，即从肿瘤向椎间孔方向延伸的细丝。必须尽可能将“腿”分离并切除，远离肿瘤。如果神经母细胞瘤的肺转移灶可切除，则可通过开胸或胸骨切开术切除。

对于无法切除的肿瘤，确保获得良好结果的正确策略是进行根治性放化疗治疗以及进行次全切除或扩大活检的手术。

对于神经母细胞瘤，联合化疗通常使用长春新碱、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、依托泊苷、阿霉素和达卡巴嗪等化疗药物。如果神经母细胞瘤复发、肿瘤转移至骨和骨髓、存在NMYC基因扩增，则需给予大剂量化疗并进行骨髓移植。

预报

神经母细胞瘤的预后取决于多种因素。对于2岁以下的儿童，形态更成熟的神经母细胞瘤，在没有NMYC基因扩增的情况下，预后更好。根据分期，局部性神经母细胞瘤的预后最佳：I期患者存活率90%，II期患者存活率70%，III期患者存活率50%。IV期患者仅有少数存活。III期和IV期患者中，1岁以下儿童的预后最佳。4S期患者存活率超过90%。

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