造血干细胞移植：程序、预后

造血干细胞移植 (HSCT) 是一项快速发展的技术，有望治愈恶性血液病（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤）和其他血液系统疾病（例如原发性免疫缺陷、再生障碍性贫血、骨髓发育不良）。造血干细胞移植可以是自体或异基因的；可以使用从外周血或脐带血中分离的干细胞。外周血比骨髓更常用作造血干细胞 (HSC) 的来源，尤其是在自体造血干细胞移植中。由于干细胞更容易从外周血中分离，因此中性粒细胞和血小板的数量恢复得更快。由于脐带血造血干细胞 (HSC) 数量较少，因此仅批准用于儿童。

自体造血干细胞移植没有禁忌症。异基因造血干细胞移植的禁忌症包括受者患有严重疾病或无法进行术前预处理（旨在完全抑制自身造血和免疫系统功能的化学药物和放射疗法）。理想的供体是HLA完全相合的兄弟姐妹，其概率为受者兄弟姐妹的25%。从HLA完全相合的非亲缘供体移植造血干细胞，其效率也相似。两个随机选择的个体之间HLA相合的概率在1:1,000,000-3,000,000之间（取决于受者的种族）。解决这个问题的方法是建立数百万个非亲缘志愿供体的国际登记册。 2009年，全球约有1500万名非亲属志愿捐献者登记，准备进行造血干细胞移植（HSCT）。使用亲属HLA不相容的造血干细胞移植（HSCT）与HLA不相容程度相似的非亲属造血干细胞移植相比，并无显著优势。脐带血造血干细胞移植技术在儿科肿瘤血液学中得到有效应用。

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造血干细胞移植手术

为了分离骨髓干细胞，需要在局部或全身麻醉下，从供体的髂后嵴抽取700-1500毫升（最多15毫升/公斤）骨髓。为了从外周血中分离干细胞，需要向供体注射重组生长因子（粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）以刺激干细胞的增殖和动员，并在4-6天后进行标准静脉穿刺。之后，采用荧光细胞分选技术来识别和分离干细胞。

干细胞通过大口径中心静脉导管输注，需时1至2小时。在用于治疗恶性血液系统肿瘤的造血干细胞移植中，受者需给予免疫抑制药物[例如，环磷酰胺60 mg/(kg·d)静脉注射2天，并接受全身放射治疗；白消安1 mg/kg口服，每日4次，共4天；以及环磷酰胺不接受全身放射治疗]，以诱导缓解并抑制免疫系统，防止移植排斥反应。即使异基因造血干细胞移植并非恶性血液系统肿瘤的适应症，也采用类似的方案来降低排斥反应和复发率；自体造血干细胞移植不采用此类方案。非清髓性免疫抑制方案可降低发病率和死亡率，对老年患者、合并症患者和易受移植物抗肿瘤效应（如多发性骨髓瘤）影响的患者有用。

移植后，接受者需接受集落刺激因子以缩短移植后白细胞减少症的持续时间，并接受预防性药物治疗以防止感染，如果是异基因造血干细胞移植，则需接受长达 6 个月的预防性免疫抑制剂治疗（通常为甲氨蝶呤和环孢素），以防止供者 T 淋巴细胞对接受者 MHC 分子产生反应（移植物抗宿主病 - GVHD）。除非患者发烧，否则通常不会使用广谱抗生素。移植物植入通常发生在造血干细胞移植后 10-20 天（如果是外周血干细胞移植，则植入时间更早），以绝对中性粒细胞计数大于 500 x 10 ⁶ /L 为准。

严重的早期（<100天）并发症包括移植失败、排斥反应和急性移植物抗宿主病（GVHD）。移植失败和排斥反应的发生率<5%，其特征是持续性全血细胞减少或不可逆的血细胞计数下降。治疗方案为使用糖皮质激素数周。

急性移植物抗宿主病 (GVHD) 发生于异基因造血干细胞移植 (ALS) 受者，接受不相容兄弟姐妹供体细胞的患者中发生率为 40%，接受无关供体细胞的患者中发生率为 80%。其特征包括发热、皮疹、伴有高胆红素血症的肝炎、呕吐、腹泻、腹痛（可能发展为肠梗阻）和体重下降。危险因素包括 HLA 和性别不相容；无关供体；受者、供者或两者高龄；既往供体致敏；以及 GVHD 预防措施不足。诊断可通过病史和体格检查明确；治疗为甲泼尼龙 2 mg/kg 静脉注射，每日一次，若 5 天内无改善，则增至 10 mg/kg。

严重的晚期并发症包括慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 和疾病复发。慢性 GVHD 可能独立发生，由急性 GVHD 发展而来，或在急性 GVHD 缓解后出现。慢性 GVHD 通常在造血干细胞移植后 4-7 个月开始（时间范围从 2 个月到 2 年不等）。接受异基因造血干细胞移植的受者中可观察到慢性 GVHD，其中接受 HLA 相容同胞供体供体的受者中 35-50% 会发生慢性 GVHD，接受非亲缘供体供体的受者中 60-70% 会发生慢性 GVHD。该疾病主要影响皮肤（例如，苔藓样皮疹、硬皮病）和黏膜（例如，干燥性角结膜炎、牙周炎、口腔生殖器苔藓样反应），以及胃肠道和肝脏。其主要特征是免疫缺陷；也可能出现类似于肺移植的闭塞性细支气管炎。最终，20% 至 40% 的患者死于移植物抗宿主病 (GVHD)；反应越严重，死亡率越高。黏膜皮肤疾病的治疗是可选的；对于更严重的疾病，治疗与急性 GVHD 类似。使用单克隆抗体或机械分离技术，去除同种异体供体移植物中的 T 细胞，可降低 GVHD 的发生率和严重程度，同时也能降低移植物抗肿瘤效应，从而促进细胞增殖、改善移植并降低复发率。由于此原因以及循环肿瘤细胞可能被移植，同种异体造血干细胞的复发率较高。目前，自体移植前分离的肿瘤细胞正在体外进行研究。

对于没有慢性GVHD的患者，所有免疫抑制剂可以在造血干细胞移植后6个月停用；因此，该组患者的晚期并发症很少见。

造血干细胞移植的预后

预后取决于适应症和所实施的手术。总体而言，自体造血干细胞移植（HSC）患者的复发率为40%至75%，异基因移植患者的复发率为10%至40%。复发性化疗敏感性淋巴瘤患者的成功率（骨髓中无恶性细胞）为30%至40%，缓解期急性白血病患者的成功率为20%至50%；与单纯化疗相比，HSC移植可提高多发性骨髓瘤患者的生存率。对于病情较晚期或反应性实体癌（如乳腺癌、生殖细胞肿瘤）患者，移植成功率较低。患有移植物抗宿主病（GVHD）的患者复发率较低，但如果GVHD严重，则总体死亡率会增加。强化药物治疗、有效的 GVHD 预防、以环孢素为基础的治疗以及良好的支持治疗（例如抗生素、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒预防）可提高造血干细胞移植后的长期生存率，且不会复发。