多囊卵巢的病因和发病机制

多囊卵巢综合征的病因和发病机制尚不清楚。早期认为白膜硬化是该病发病机制中的主要因素，会阻碍排卵，但这一观点已被否定，因为白膜硬化的严重程度已被证实是一种雄激素依赖性症状。

多囊卵巢综合征的主要发病环节之一是卵巢发育过程中雄激素增多症，伴有促性腺激素功能障碍，这在很大程度上决定了该病的临床表现。早期对雄激素水平，或更准确地说是其代谢物（以总和部分17-酮类固醇（17-KS）的形式）的研究表明，在多囊卵巢综合征患者中，雄激素水平显著升高，从正常值到中度升高。通过放射免疫学方法直接测定血液中的雄激素（睾酮-T，雄烯二酮-A），结果显示其持续且可靠的升高。

20世纪60年代，一些研究人员开展了体外卵巢组织类固醇生成的研究。VB Mahesh和RB Greenblatt将多囊卵巢的卵巢切片与标记的A2（一种促性腺激素）一起孵育，发现脱氢表雄酮（DHEA）过度积累。当A2加入孵育液中时，DHEA迅速转化为雌激素；而加入绒毛膜促性腺激素后，DHEA水平升高。

GF Erickson 证明，无论多囊卵巢还是正常卵巢，在直径未达 6 毫米的成熟小卵泡中都会产生过量的睾酮 (T) 和雄激素 (A)，因为这些卵泡中的颗粒细胞尚未成熟，芳香化酶活性尚未显现。根据 Falk 的双细胞理论，雌激素在两组细胞中分两个阶段合成：在卵泡内膜中，主要合成睾酮和 A，在颗粒细胞中它们芳香化为雌激素 (E2 和 E1)。根据 GF Erickson 等人的研究，在健康女性和多囊卵巢女性的大卵泡中，颗粒细胞具有相同的芳香化酶活性，并将等量的 T 和 A 芳香化为 E2 和 E1。颗粒细胞的芳香化酶活性受垂体 FSH 的控制。此外，K. Savard 和 BF Rice 的研究还表明，无论是在健康卵巢还是多囊卵巢中，睾酮都是卵巢基质的独特产物。由于促黄体生成素的过度刺激，卵巢基质增生，因此血液中睾酮过量是可以理解的。女性体内雄激素的另一个来源可能是外周代谢。

大多数研究者发现，多囊卵巢综合征患者的黄体生成素水平升高，排卵高峰消失，FSH 水平正常或降低。在这种情况下，LH/FSH 比率总是紊乱，以黄体生成素为主导。促性腺激素调节紊乱并不局限于下丘脑-垂体系统水平。AD Dobracheva 发现促性腺激素与受体在卵巢内相互作用紊乱，即促性腺激素调节的第一阶段紊乱。发现卵巢 T 水平与标记黄体生成素在卵巢间质组织的结合特征之间存在相关性。然而，LH 水平升高可能与原发性下丘脑疾病无关，而是由原发性高雄激素血症引起的。

因此，导致黄体生成素水平升高的并非雄激素过多症本身，而是雄激素在外周代谢（尤其是在脂肪组织中）转化为雌激素（A-E1）而产生的过量E2。雌酮（E1）使垂体对LH-RH敏感，从而导致黄体生成素分泌增加。

后者排卵高峰缺失。垂体对LH-RH的敏感度可通过静脉注射100微克促黄体生成素进行检测来确认，该检测结果显示促黄体生成素呈高能反应，而非促卵泡刺激素（FSH）。高水平的促黄体生成素会导致卵巢基质增生，从而导致卵巢雄激素合成增加。此外，在无排卵和颗粒细胞成熟度不足的情况下，卵泡内膜也是雄激素的来源之一。

该机制可能始于青春期前，即肾上腺功能初现期，此时肾上腺雄激素水平会独立于促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌而增加，因为此时皮质醇分泌尚无同步增加。雄激素水平升高可能导致雌激素分泌增加，进而导致黄体生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）水平升高。该综合征的雄激素基础随后从肾上腺转移到卵巢。

肾上腺在多囊卵巢综合征发病机制中的作用并不局限于肾上腺功能初现期。人们曾多次尝试通过抑制和刺激试验以及选择性卵巢和肾上腺静脉导管插入术来明确区分肾上腺和卵巢对雄激素的贡献，但均未取得任何成果。约20%的多囊卵巢综合征患者的17-KS排泄水平升高，但需要强调的是，该指标主要反映脱氢表雄酮（DHEA）和A的含量，而非睾酮。

脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸盐是主要的肾上腺雄激素。地塞米松抑制多囊卵巢综合征患者的雄激素水平，提示高雄激素血症源于肾上腺。地塞米松对睾酮（T）、A和17-羟基孕酮水平的抑制作用较弱，提示其源于卵巢。这些研究表明（但并未准确证实）多囊卵巢综合征患者的高雄激素血症是混合性的——肾上腺和卵巢原因。部分多囊卵巢综合征患者可检测到肾上腺增生。ML Leventhal指出，多囊卵巢综合征患者雄激素分泌过多可导致脂质羟化酶系统部分受阻。这些发现是基于该综合征患者在长期促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激下，其体内脱氢表雄酮 (DHEA)、17-孕烯醇酮、孕酮和17-羟基孕酮水平显著升高。许多作者认为，多囊卵巢综合征患者会出现卵巢和肾上腺的联合雄激素增多症。

女性男性化的另一个重要致病环节是睾酮-雌二醇结合球蛋白 (TEBG) 与雄激素结合功能的改变。激素以结合形式从来源转移到目的地。TEBG 在肝脏中合成，其相对分子量约为 100,000。TEBG 对 DNT 的结合能力最高（比 T 高 3 倍，比 E2 高 9 倍）。A 和脱氢表雄酮 (DHEA) 不与 TEBG 结合。成年女性血浆中的睾酮-雌二醇结合球蛋白浓度是男性的 2 倍。这种差异是由于雌激素刺激其产生，而雄激素抑制其产生。因此，高雄激素血症女性的 TEBG 浓度低于健康女性。雄激素的生物活性程度取决于游离类固醇的水平（与 TEBG 结合的类固醇无生物活性）。

应该记住，过量的糖皮质激素、过量的STH和甲状腺激素缺乏也会导致这种球蛋白浓度降低。

甲状腺激素是除 E2 之外唯一能够刺激 TESG 产生的激素。

近年来发现20%-60%的多囊卵巢患者有高催乳素血症，提示下丘脑-垂体-卵巢系统存在多巴胺能异常，有观点认为催乳素水平过高可增强肾上腺高雄激素血症。M.E.Quigley发现在给予多巴胺(DA)后升高的LH水平急剧下降，即多囊卵巢患者对DA抑制作用的敏感性增加。所得数据表明，LH水平升高可能与多囊卵巢综合征患者内源性多巴胺对黄体生成素分泌的作用降低有关。最近的研究表明，β-内啡肽的过量产生可能在多囊卵巢综合征的发病机制中发挥作用，尤其是在存在闭经-肥胖-高雄激素血症三联征的情况下。

正如SSC. Yen所指出的，有报道称该综合征可能表现为一种显性遗传疾病，并与X染色体相关。部分患者X染色体长臂缺失，即嵌合体。然而，大多数多囊卵巢综合征患者的核型为46/XX。

尤其值得关注的是卵巢囊膜增生（囊膜肥大）家族中多囊卵巢综合征患者亚群，这种疾病在临床上通常难以与多囊卵巢综合征相鉴别。该疾病的家族性表现提示存在遗传性疾病。同时，近年来胰岛素在囊膜肥大发病机制中的作用已被证实。R.L. Barbieri 指出，高雄激素血症与高胰岛素血症之间存在密切的关系。胰岛素可能参与人类卵巢类固醇的生成。在健康女性卵巢基质培养液中，促黄体生成素 (LH) 和胰岛素共同作用，刺激睾酮 (A) 和睾酮 (T) 的产生。

病理解剖。大多数患有Stein-Leventhal综合征的女性，卵巢保持正常的卵圆形。只有少数患者的卵巢会呈现出不寻常的“香肠形”。她们的卵巢比同龄健康女性的卵巢更大：30岁以下女性的卵巢体积增大1.5-3倍，而30岁以上的女性则增大4-10倍。卵巢最大的患者是患有卵巢间质瘤的女性。卵巢增大为双侧对称性，很少为单侧或不对称性。少数患者的卵巢大小不超过正常值。卵巢表面光滑，呈珠光色，常有明显的血管分布。这些卵巢以其异常的密度为特征。切片显示数量不等的囊性卵泡，直径为0.2至1厘米。在卵巢间质瘤病中，囊性改变的卵泡体积小，数量多，在囊膜下排列成项链状。其腔内充满透明内容物，有时伴有出血。皮质扩张。其最深层呈淡黄色。在其他多囊卵巢综合征病例中，卵巢组织呈白色大理石状。

组织学上，蛋白质壳和皮质浅层增厚硬化是其特征。囊膜厚度可达500-600纳米，为正常值的10-15倍。皮质中，大多数情况下保留着与年龄特征相符的原始卵泡数量。也可见处于不同成熟阶段的卵泡。窦状卵泡最常发生囊性闭锁。一些成熟卵泡，例如囊性变性卵泡，也会经历纤维性闭锁阶段，但发生率低于健康女性。大多数囊性闭锁卵泡持续存在。这就是Stein-Leventhal综合征患者的卵巢与健康女性卵巢以及其他病因引起的多囊卵巢的主要区别所在。囊性卵泡的持续存在会导致卵巢皮质肥大和蛋白质外壳增厚，从而增大卵巢的质量和大小。囊性卵泡的大小和内膜（卵泡膜外层）的形态特征各不相同。超过一半的患者（包括间质瘤病患者）中，部分囊性卵泡的内膜分化不足，内膜由成纤维细胞样细胞组成，类似于卵泡外壳（卵泡膜外层）的细胞。然而，与后者不同的是，内膜略微增大，边界更清晰。与外壳细胞不同，这些细胞的长轴垂直于卵泡腔。其中有一些肥大的上皮样卵泡膜细胞。

另一种类型的内壳完整，类似于成熟卵泡，由3-6排，有时6-8排圆形多边形卵泡膜细胞组成。具有这种内壳的囊性卵泡最常见于肾上腺源性高雄激素血症患者，尽管它们在所有患者中的数量均有差异。

在囊性闭锁过程中，内膜通常会萎缩，并被透明变性结缔组织或周围卵巢“基质”细胞所取代。所有患者均存在不同数量的此类卵泡。囊性卵泡内壁明显增生，导致其肥大，这种情况仅见于卵巢间质瘤病患者。此类内膜由6-8-12排大型上皮样细胞构成，这些细胞具有淡色泡沫状胞浆和较大的细胞核。这些细胞排列成柱状，类似于肾上腺皮质束状带的柱状结构。在患有间质瘤病的卵巢中，即使在卵泡纤维闭锁的情况下，肥大的内膜仍会持续存在。

成熟卵泡早期闭锁是无法形成准备排卵的卵泡的原因，因此黄体和白体极为罕见。但如果发生自然排卵，则会形成黄体，但黄体逆向发育的速度比健康女性慢。通常，退化不完全的黄体会持续很长时间，白体也是如此。使用克罗米芬、促性腺激素、类固醇和其他药物治疗 Stein-Leventhal 综合征和刺激排卵，通常会伴有多次排卵和黄体囊肿的形成。因此，近年来，在 Stein-Leventhal 综合征（多囊卵巢）患者切除的卵巢组织中经常发现黄体和/或黄体囊肿。在这种情况下，增厚和硬化的蛋白质壳不会干扰排卵。

Stein-Leventhal 综合征（多囊卵巢）患者的卵巢皮质间质组织比健康女性的卵巢更大。导致其过度发育的增生性改变似乎发生在疾病的早期阶段。只有在患有间质瘤病的卵巢中，间质组织细胞才会持续增生，导致结节性或弥漫性皮质间质增生。正是这种增生导致间质瘤病患者的卵巢体积显著增大。这些间质组织细胞还表现出间质组织细胞转化为类似于膜细胞的上皮样细胞，并且其细胞质中积聚脂质，包括游离和结合形式的胆固醇。这些细胞质空泡程度不同的多边形细胞单个或成巢散布在间质组织的梭形细胞中，形成大小不一的瘤病灶。细胞质脂质的丰富导致鳞状细胞病区域呈现黄色。

间质组织亦发生萎缩、硬化改变，主要为局灶性改变。

在囊性闭锁过程中，卵泡上皮退化脱落，导致大多数此类卵泡失去颗粒层。内膜分化不足的囊性卵泡除外：它们通常保留最多2-3排卵泡细胞。

根据ME Bronstein等人（1967年、1968年）的组织化学研究，在Stein-Leventhal综合征患者卵巢中发现了与健康女性卵巢相同的参与类固醇生物合成的酶，即3-β-氧代类固醇脱氢酶、NAD和NADP四唑还原酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、烷基脱氢酶等。这些酶的活性与健康女性卵巢中相应酶的活性相当。

因此，Stein-Leventhal综合征（多囊卵巢）中观察到的卵巢源性雄激素过度分泌，主要是由于卵巢中存在过量的雄激素分泌细胞，这些细胞持续存在于囊性和纤维性卵泡闭锁中。卵泡囊肿病灶的基质膜细胞对卵巢组织雄激素过度分泌起着重要作用，这已得到免疫组织化学证实。Stein-Leventhal综合征患者卵巢中观察到的硬化性改变（白膜、间质组织和血管壁硬化）是继发性的。这些改变与该疾病的静脉曲张表现一样，是由雄激素过多症引起的，并且是其表现形式。