多发性硬化症 - 诊断

尤其值得关注的是基于流行病学数据的假设，该假设认为，多发性硬化症的临床表现仅仅是早在成年之前就已开始的疾病过程的最后阶段。根据该假设，诱导期在15岁之前发生，且该阶段由于未知的免疫原性外部因素的影响而具有遗传易感性。随后是无症状潜伏期，在此期间可能检测到脱髓鞘的体征，但缺乏明显的临床症状。该疾病的临床首发（“首次发作”）可能呈急性或亚急性发展。从发病到出现临床表现的时间间隔可能持续1至20年。有时，出于其他目的进行的MRI检查会在没有脱髓鞘疾病临床表现的患者中显示出典型的脱髓鞘图像。“潜伏性多发性硬化症”一词也用于描述检测到脱髓鞘过程体征但未出现临床表现的病例。

对于首次发病的患者，仔细询问病史可能会发现他们过去曾出现过一次或多次短暂性症状，例如轻微的视力障碍、麻木或刺痛感，或行走不稳，这些症状在发作时可能并不严重。其他患者可能有过极度疲劳或注意力不集中的发作史。

患者就医的急性发作可能与任何诱发因素无关。然而，许多患者报告与感染、压力、创伤或妊娠有短暂关联。在某些情况下，症状可能在患者察觉到后立即达到高峰，例如在醒来时，但有时症状会在一段时间内逐渐加重，从几分钟到几天不等。患者通常报告症状逐渐加重，而“类似中风”的发作则很少见。

多发性硬化症症状因炎症性脱髓鞘过程而出现，被称为“发作”、“加重”或“复发”。以反复发作为特征的病程被称为复发或缓释。发作后的恢复程度（完全缓解）差异很大。在疾病的早期阶段，症状达到顶峰后不久便开始恢复，发作结束后6-8周内完全或几乎完全恢复。神经系统症状逐渐发展的病例，通常为慢性进行性病程，功能恢复的可能性不大，但或多或少可以保持长期稳定。多发性硬化症的首次发作必须与急性播散性脑脊髓炎 (ADEM) 相鉴别，后者的脱髓鞘发作不会复发。

一项对1096名患者的研究发现，患者的年龄与疾病进展类型之间存在联系。研究结果表明，40岁以上的患者更容易出现进展性病程，轻瘫程度也逐渐加重。

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多发性硬化症的诊断标准

目前已提出了多种多发性硬化症的分类方案，但所有方案均对具有临床意义的多发性硬化症提供了相同的定义，即根据既往病史或检查，必须至少有两次伴有中枢神经系统白质病变的发作，且发作时间和部位均有间隔。因此，多发性硬化症的诊断需要确定病灶在时间和空间上的分散性。此外，发作间隔至少 1 个月，在此期间病情没有持续恶化，且症状不能用神经轴的单一解剖病变来解释（例如，当眼部症状伴有单侧对侧肢体运动障碍或对侧面部和躯干敏感性降低，并且可能由孤立的脑干局部病变引起时）。然而，这样的定义不允许我们将同一眼中的复发性视神经炎视为多发性硬化症的单独发作。

舒马赫提出的“临床可靠”多发性硬化症诊断标准（根据 AE Mi11er，1990 年）

• 发病年龄为10至50岁
• 检查过程中，发现客观的神经系统症状。
• 神经系统症状表明中枢神经系统白质受损
• 随时间分散：
  • 两次或两次以上发作（持续至少 24 小时），间隔至少 1 个月（发作定义为出现新症状或先前存在的症状加重）或
  • 症状在至少 6 个月内不断加重
• 空间混乱：两个或多个彼此隔离的解剖区域受到影响
• 没有其他临床解释。

为了解释进行性多发性硬化症，该标准要求患者在至少6个月的时间内出现进行性神经功能障碍，且无其他可解释症状的病因。由于目前尚无单一特异性检测手段能够准确诊断多发性硬化症，因此诊断需结合临床表现、神经影像学检查和实验室数据。“很可能”和“疑似”多发性硬化症这两个术语已被引入分类，用于指代仅有一次发作或一个病变，或无法通过客观检查数据确诊的病例。

自这些分类发布以来，多项诊断测试提高了多发性硬化症诊断的敏感性和特异性。MRI 和诱发电位的诊断价值已在上文讨论过。脑脊液 (CSF) 最具特征性的变化包括鞘内产生的免疫球蛋白。这通常通过一个指数来检测，该指数定义为脑脊液中 IgG 水平与血清中 IgG 水平的比值，并根据免疫球蛋白水平进行校正。一个定性指标是通过免疫固定电泳或等电聚焦电泳检测丙种球蛋白谱中是否存在寡克隆抗体。当在脑脊液中检测到两种或两种以上血清中不存在的寡克隆抗体时，则检测结果为阳性。这些测试和其他测试都包含在 Poser 等人 (1983) 制定的多发性硬化症诊断标准中。根据 Poser 的标准，在确定病变的空间分散性（这对于诊断多发性硬化症至关重要）时，可以考虑旁临床数据。此外，还引入了“实验室确认”可靠的多发性硬化症这一术语，用于未满足“临床可靠”的多发性硬化症标准但在脑脊液中检测到升高的 IgG 或寡克隆抗体水平的情况。

可能有助于多发性硬化症患者诊断和治疗选择的研究方法

• 研究方法

1. 脑和/或脊髓 MRI 的澄清
2. T1、T2、质子密度、FLAIR、钆增强图像

• 脑脊液检查

1. 细胞增多症、蛋白质水平、葡萄糖、梅毒检测、神经疏螺旋体病、IgG指数、寡克隆抗体

• 诱发电位

1. 脑干的视觉、听觉潜能、躯体感觉
2. 神经心理学研究

• 尿动力学研究
• 血清学研究

1. 检测抗核抗体（提取核抗原（rho、1a、mр）、心磷脂抗体、抗疏螺旋体抗体、血管紧张素转换酶和维生素 B12 水平）

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附加研究方法的诊断意义

超过90%的临床显著多发性硬化症患者MRI检查结果异常，超过三分之二的患者脑脊液丙种球蛋白水平升高或出现寡克隆抗体。虽然MRI检查结果并非确诊临床显著多发性硬化症的必要条件，但在检查疑似多发性硬化症患者时，神经影像学检查比脑脊液检查或诱发电位检查更为敏感。用于诊断多发性硬化症的MRI标准包括：

• 质子密度或 T2 加权图像上存在三个或四个信号强度改变的区域；
• 脑室周围区域的病灶；
• 病变大于5毫米；
• 脑幕下病灶。

一项研究评估了1500例具有多发性硬化症临床表现的患者的MRI数据，结果显示这些标准的特异性为96%，敏感性为81%。多发性硬化症的其他MRI特征性改变包括：毗邻侧脑室且方向垂直于大脑前后轴的椭圆形病变（与Dawson指相对应）；以及毗邻胼胝体下轮廓的病变。

多发性硬化症的脑脊液指标

总蛋白质含量

• 60% 的多发性硬化症患者正常
• > 110 毫克/分升 - 非常罕见

细胞增生

• 66% 为正常
• 33% 的病例中 1 ml 中有 > 5 个淋巴细胞
• 与病情恶化存在不同程度的相关性

淋巴细胞亚型

• > 80% CD3+
• CD4+/CD8+比例2:1
• 16-18% B淋巴细胞
• 很少检测到浆细胞。

葡萄糖含量

• 普通的

免疫球蛋白（IgG）

• 内容增加
• IgG指数升高（>0.7）
• IgG合成率增加（>3.3毫克/天）
• 寡克隆IgG抗体
• κ/λ轻链比率增加
• 游离 κ 轻链

织物标记

• 活性相中 OBM 类物质含量增加

多发性硬化症的诊断标准

• 临床证实的多发性硬化症
  • 两次加重，且两处不同病变的临床表现
  • 两次发作：一个病灶的临床表现和另一个病灶的副临床体征（CG、MRI、EP）
  • 实验室确诊多发性硬化症
• 实验室确诊——脑脊液中检测到寡克隆抗体（OA）或IgG合成增加（血清中抗体结构和IgG水平应正常）。应排除其他导致脑脊液改变的原因：梅毒、亚急性硬化性全脑炎、结节病、弥漫性结缔组织病及类似疾病。
  • 两次加重，一个病变出现临床或亚临床症状，并在脑脊液中检测到OA或IgG水平升高
  • 一次发作，两个独立病灶的临床症状以及在脑脊液中检测到OA或IgG水平升高
  • 一次发作、一个病灶的临床症状、另一个病灶的亚临床症状以及在脑脊液中检测到 OA 或 IgG 水平升高
• 临床上可能患有多发性硬化症
  • 两次加重且一处病变出现临床症状
  • 一次加重和两个不同病灶的临床症状
  • 一次发作，一个病灶的临床症状和另一个病灶的亚临床症状
  • 实验室确诊可能为多发性硬化症
  • 两次发作，且检测到OA或脑脊液中IgG水平升高

对于有罹患多发性硬化症风险且临床上曾出现过一次脱髓鞘疾病特征性症状的患者，MRI 数据也具有预后价值。在这种情况下，脑白质病变的存在及其数量均具有预后价值。

尽管脑和脊髓神经影像数据是多发性硬化症临床诊断的重要辅助手段，但诊断不能仅依靠这些数据。对这些数据的误读可能导致误诊，因为许多其他疾病的MRI表现相似。此外，对于40岁以上的个体，T2加权图像上的高信号更容易被检测到。

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多发性硬化症的鉴别诊断

中枢神经系统脱髓鞘疾病的重要临床和病理形态学变体包括ADEM和Devic视神经脊髓炎，其预后和治疗与多发性硬化症不同。

急性播散性脑脊髓炎。急性播散性脑脊髓炎 (ADEM) 在临床和病理学上与多发性硬化症难以区分。如果在急性传染病或疫苗接种后出现临床上孤立的脱髓鞘事件，则有可能将其与ADEM区分开来。然而，ADEM 也可能在没有明显诱因的情况下发生。该疾病最常由麻疹感染引起，较少见于水痘、风疹、腮腺炎、猩红热或百日咳。ADEM 最常发生在儿童和青年时期。在 ADEM 框架内发生的急性视神经炎通常是双侧的。脑脊液中通常会检测到更明显的炎症变化，包括细胞增多（有时以中性粒细胞为主）和蛋白质含量升高。 ADEM 脑脊液中的寡克隆抗体通常无法检测到，或者在急性期短暂出现。

虽然ADEM通常为单相性疾病，对糖皮质激素或促肾上腺皮质激素治疗有反应，但也曾报道过多相性或复发性ADEM病例。多相性ADEM的特征是，在初始急性发作后，出现一次或多次临床特征不同的发作。复发性ADEM的特征是，后续发作的临床特征与初始发作相同。

在ADEM及其变体中，MRI在T2模式下可显示小的多灶性高信号改变，但也可能出现累及灰质的大面积脑叶体积性病变。同时，ADEM通常不存在多发性硬化症特有的脑室周围白质或胼胝体病变。

视神经脊髓炎。视神经脊髓炎，又称德维克病，是多发性硬化症的一种变体，具有独特的临床和病理学改变。临床表现包括急性或亚急性视神经炎和严重的横贯性脊髓炎。视力丧失和脊髓受累之间的时间间隔通常不超过2年，但也可能更长。病理改变仅限于视神经脱髓鞘和严重坏死，可能累及大部分脊髓。脑组织无改变（视神经和视交叉除外）。脑脊液检查显示脑压正常，不同程度的脑脊液白细胞增多，以中性粒细胞为主，且蛋白水平升高。通常无寡克隆抗体和脑脊液IgG合成增多的征象。该病可为单相性或多相性。有报道称，视神经脊髓炎也可能发生在ADEM（急性髓系膜脊髓炎）患者中，以及系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和结核病患者中。德维克病在日本更为常见，且似乎具有独特的免疫遗传学特征。该病的神经功能恢复预后不佳。已尝试使用各种药物（烷化剂，包括环磷酰胺、促皮质素、糖皮质激素、血浆置换）进行治疗，但疗效各不相同。

虽然许多全身性炎症性疾病可能累及白质，但神经系统症状很少是唯一表现或首发表现。此类疾病通常通过躯体症状的出现来识别。系统性红斑狼疮的中枢神经系统受累可能包括血栓形成或血管炎引起的梗死或出血。精神病性障碍、癫痫发作、意识模糊或嗜睡可能原发出现，也可能作为感染或其他器官衰竭的并发症出现。脊髓炎有时伴有视神经受累（类似Devic综合征），也可能与系统性红斑狼疮有关，脑脊液中也可能存在寡克隆抗体。结节病和白塞氏病也可在脑脊液中发现寡克隆抗体。另一方面，约三分之一的多发性硬化症患者存在抗核抗体，这是系统性红斑狼疮的特征。

神经性莱姆病。神经性莱姆病是由伯氏疏螺旋体引起的莱姆病引起的神经系统疾病。神经性莱姆病可能表现为脑膜炎、脑脊髓炎和周围神经病变。脑脊髓炎是莱姆病的一种罕见并发症，发病率不到0.1%。在莱姆病流行的地区，一些患者具有典型的多发性硬化症临床和实验室表现，但没有伯氏疏螺旋体累及中枢神经系统的客观证据，有时会被误用长期抗生素治疗。伯氏疏螺旋体脑脊髓炎通常表现为记忆力障碍和其他认知功能障碍，但也有报道多灶性受累的病例，主要累及中枢神经系统的白质。脑脊液中可能检测到寡克隆抗体。神经性莱姆病的客观体征包括鞘内产生特异性抗体、脑脊液培养阳性以及聚合酶链反应检测到伯氏疏螺旋体DNA。

热带痉挛性截瘫 (TSP) 和 HIV 相关脊髓病 (HAM) 是指由逆转录病毒——人类 T 细胞淋巴细胞增多症病毒 (HTLV-I)引起的脊髓慢性脱髓鞘炎症性疾病。该病毒在日本、西印度群岛和南美洲部分地区流行。TSP 和 HAM 在许多方面与多发性硬化症相似，包括脑脊液中存在寡克隆抗体和 IgG 水平升高、脑 MRI 上的白质改变以及对免疫疗法的反应（通常是部分反应）。然而，TSP 和 VAM 可以通过存在 HTLV-I 抗体或通过使用聚合酶链式反应检测 HTLV-I DNA，以及通过周围神经损伤、血清中存在寡克隆抗体、脑脊液和血液中存在多核淋巴细胞、梅毒血清学检测阳性、干燥综合征或肺淋巴细胞性肺泡炎来与多发性硬化症相区别。