多发性硬化症--病因和发病机制

多发性硬化症的病因

多发性硬化症的病因尚不清楚。尚无令人信服的证据表明病毒或其他传染源是该疾病的唯一病因。然而，病毒被认为是该疾病最可能的病因，流行病学数据及其一些众所周知的特性也支持了这一观点。某些病毒会影响免疫系统状态，以潜伏形式存在于中枢神经系统 (CNS)，并导致中枢神经系统脱髓鞘。此外，一些数据显示，多发性硬化症患者对某些常见病毒的免疫反应发生改变，包括对麻疹病毒的反应增强。亚急性硬化性全脑炎是一种罕见的麻疹感染并发症，在疾病看似痊愈多年后才会出现，可作为病毒在中枢神经系统持续存在的模型。某些病毒和某些细菌可能与急性播散性脑脊髓炎 (ADEM) 的发生有关。它通常是一种单相脱髓鞘疾病，病理学上与多发性硬化症相似，但不完全相同。犬瘟热病毒与麻疹病毒密切相关，被认为是库尔茨克所说的“多发性硬化症的主要影响”，法罗群岛的原住民正是从英国军队带到岛上的犬只身上感染了这种病毒。泰勒鼠脑脊髓炎病毒是一种小核糖核酸病毒，是啮齿类动物（其天然宿主）中枢神经系统脱髓鞘的实验模型。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

环境因素

环境因素，包括接触病毒和细菌因子，如爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、人类疱疹病毒 6 型和肺炎支原体 [ 5 ]，以及吸烟 [ 6 ]、维生素缺乏 [ 7 ]、饮食 [ 8 ]、[ 9 ] 和接触紫外线辐射 [ 10 ]，都与多发性硬化症的发展有关。

外来病原体可能具有与髓鞘成分（例如蛋白脂质蛋白、髓鞘碱性蛋白和髓鞘相关糖蛋白）结构同源的核抗原。因此，当免疫细胞被这些病原体激活时，就会损伤髓鞘。

目前有证据表明，吸烟在多发性硬化症的发展中起着重要作用，因为它会形成一氧化氮 (NO) 和一氧化碳 (CO)。NO 是一种有毒的可溶性气体，在病理浓度下会损害神经元和少突胶质细胞 [ 11 ]，[ 12 ]。NO 诱导的脂质过氧化和线粒体损伤可导致少突胶质细胞凋亡、轴突变性和脱髓鞘 [ 13 ]。

先前的研究表明，CO 暴露会导致组织氧合受阻 [ 14 ]、髓鞘碱性蛋白 (MBP) 降解和轴突损伤，以及随后的炎症反应，包括活化的小胶质细胞和 CD4+ 淋巴细胞侵入中枢神经系统，导致脱髓鞘 [ 15 ]。

维生素缺乏（尤其是维生素 D 和 B12）被认为是多发性硬化症的危险因素。维生素 D 是一类脂溶性类固醇，包括维生素 D3（胆钙化醇）和维生素 D2（麦角钙化醇）。胆钙化醇可由皮肤中的紫外线 B 照射 7-脱氢胆固醇（胆钙化醇的前体）产生。

在肝脏中，胆钙化醇通过肝羟基化转化为激素原骨化二醇 [25(OH)D3]。在肾脏中，肾脏羟基化步骤将部分骨化二醇替换为骨化三醇，骨化三醇是维生素 D 的生物活性形式。在血液循环中，骨化三醇与维生素 D 结合蛋白结合，并被转运至各个靶组织，在那里与特定的细胞内受体结合，并在细胞增殖和分化中发挥重要作用 [ 16 ]。此外，这种维生素还在基因表达和免疫调节中发挥作用 [ 17 ]，以及诱导 B 淋巴细胞凋亡 [ 18 ]、IL-10 合成 [ 19 ]，并抑制促炎细胞因子，如 IFN-γ [ 20 ] 和 IL-2 [ 21 ]。

维生素B12是髓鞘成分形成的重要因素。因此，缺乏这种维生素可能是导致多发性硬化症等神经系统疾病的主要原因。先前一项针对多发性硬化症患者的研究结果表明，补充维生素B12可改善多发性硬化症的临床病程[ 22 ]。

除了维生素缺乏之外，短期日光照射也被认为是导致多发性硬化症的潜在危险因素。先前的一项研究结果表明，紫外线照射与多发性硬化症的发病率呈负相关。为了支持这种关系，阳光是维生素D3的主要来源，并且通过诱导调节性T细胞（Treg）和抗炎细胞因子（如IL-10和TNF-α），它可能对人体发挥免疫调节作用。多发性硬化症[ 23 ]。

根据既往报道，饮食可能是与多发性硬化症发展有关的环境因素[ 24 ]。研究表明，多发性硬化症的风险与大量鱼类摄入量呈显著负相关[ 25 ]，大量动物脂肪热量摄入与多发性硬化症风险呈显著正相关[ 26 ]，多发性硬化症发病率与摄入较多亚油酸鱼类之间风险降低但不显著，青春期女孩肥胖与多发性硬化症风险呈显著正相关[ 27 ]。

病毒诱发脱髓鞘的可能机制

• 直接病毒暴露
• 病毒侵入少突胶质细胞或施万细胞，通过细胞裂解或细胞代谢改变引起脱髓鞘
• 病毒或其产物破坏髓鞘膜
• 病毒诱导的免疫反应
• 抗体产生和/或细胞介导对细胞膜上病毒抗原的反应
• 宿主生物对髓鞘抗原的致敏
• 髓鞘因感染而分解，碎片进入全身血液
• 将髓鞘抗原掺入病毒包膜
• 髓鞘膜抗原的修饰
• 病毒和髓鞘蛋白的交叉反应抗原
• 脱髓鞘作为副过程
• 病毒影响下免疫系统调节机制功能障碍

一种类似于脊髓性多发性硬化症的疾病是由逆转录病毒——人类 T 细胞淋巴细胞病毒 1 型引起的。这种疾病在不同地区被称为热带痉挛性截瘫或 HIV 相关脊髓病。热带痉挛性截瘫和 HIV 相关脊髓病都是缓慢进展的脊髓病，以血管病和脱髓鞘为特征。尽管在一些多发性硬化症患者中已经鉴定出人类 T 细胞淋巴细胞病毒 1 型 DNA 序列，但多发性硬化症是由逆转录病毒引起的证据仍无定论。与亚急性感染 6 型单纯疱疹病毒有关的大面积脱髓鞘也有报道。有证据表明某些细菌，特别是衣原体，可能与多发性硬化症的发展有关，但这也需要证实。

遗传因素在多发性硬化症发展中的作用

种族和民族因素在多发性硬化症易感性形成中的作用很难与外界因素的影响区分开来。因此，来自斯堪的纳维亚和西欧的移民后裔（其特征是多发性硬化症风险较高）定居在加拿大、美国北部和西部地区，这些地区多发性硬化症的患病率也相对较高。尽管日本与赤道的距离相同，但该国的多发性硬化症患病率较低。此外，许多研究表明，生活在同一地区的不同种族群体患上这种疾病的风险存在差异。例如，这种疾病在非洲黑人中很少见，在一些种族纯正的土著人群中也没有发现，包括爱斯基摩人、因纽特人、印第安人、澳大利亚原住民、新西兰的毛利部落或萨米部落。

对双胞胎和家族性多发性硬化症病例的研究发现了多发性硬化症易感基因标记。在西方国家，患者的一级亲属患此病的风险比人口平均水平高 20 到 50 倍。多项研究表明，同卵双胞胎的一致率约为 30%，而异卵双胞胎和其他兄弟姐妹的一致率不到 5%。此外，研究表明，如果将磁共振成像 (MRI) 显示脑部有无症状病变的病例考虑在内，同卵双胞胎的一致率可能会更高。这些研究并未指出该病的临床特征或严重程度与其家族性之间的依赖关系。与多发性硬化症相关的特定基因尚未确定，该病的传播方式属于多基因遗传。

基因组筛选

目前正在开展多中心研究，筛查全基因组，以识别可能的多发性硬化症基因。这些研究已检测了超过90%的人类基因组，但未能发现该疾病的遗传标记。同时，已鉴定出6号染色体短臂（6p21）上的HLA区域与该区域存在遗传关联，这与携带某些HLA等位基因的个体患多发性硬化症的易感性增加的数据相吻合。尽管美国和英国的研究人员已证实该区域与多发性硬化症存在中等程度的关联，但加拿大科学家尚未发现这种关联。他们与芬兰科学家一样，发现了该区域与位于5号染色体短臂上的基因存在强关联。某些HLA等位基因已知与多发性硬化症的高风险相关，尤其是HLA-DR2单倍型（Drw15亚型）。携带DR2等位基因的欧洲白人和北美人患多发性硬化症的风险是人群平均水平的四倍。然而，这种特征的预测价值有限，因为 30-50% 的多发性硬化症患者为 DR2 阴性，而 20% 的普通人群中存在 DR2。

罹患多发性硬化症的其他风险因素

年轻女性患多发性硬化症的风险是男性的两倍。然而，40岁以后，多发性硬化症患者的性别比例趋于平稳。尽管在儿童和老年人中也曾报道过多发性硬化症病例，但患病风险最高的时期是20至60岁。多项研究表明，儿童期多发性硬化症在临床表现和病程上与成人期并无显著差异。60岁以后，多发性硬化症很少发病，在一些临床系列研究中，这类病例占总病例数的不到1%。

社会经济地位越高，患病风险越高，既往病毒感染史与病情加重相关。有人认为，身体创伤可能是多发性硬化症的病因，但这一观点存在争议，因为这种联系尚未得到回顾性或前瞻性研究的有力证实。对妊娠期疾病病程的研究表明，妊娠期疾病活动性会降低，但在产后前6个月，病情加重的风险会增加。

髓鞘少突胶质细胞复合体

髓鞘是一种复杂的、具有代谢活性的多层鞘，包裹着大直径的轴突。它由少突胶质细胞（中枢神经系统 (CNS)）和施万细胞（周围神经系统 (PNS)）的双层膜增生形成。鞘的内层充满了相应的髓鞘形成细胞的细胞质。虽然髓鞘对直接损伤敏感，但当形成髓鞘的细胞受损时，髓鞘也会受损。中枢神经系统 (CNS) 和周围神经系统 (PNS) 中的髓鞘对炎症损伤的敏感性不同。同时，周围神经系统 (PNS) 中的髓鞘较少因中枢神经系统 (CNS) 脱髓鞘而受损，反之亦然。中枢神经系统 (CNS) 和周围神经系统 (PNS) 髓鞘的差异还体现在结构蛋白的组成、抗原结构以及与相应细胞的功能关系上。中枢神经系统 (CNS) 髓鞘的主要结构蛋白是蛋白脂质蛋白 (50%)，它与细胞外空间接触。其次最常见的是髓鞘碱性蛋白（30%），它位于双层膜的内表面。其他蛋白质虽然数量较少，但也可能在多发性硬化症的免疫发病机制中发挥抗原作用。这些蛋白质包括髓鞘相关糖蛋白（1%）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（不到1%）。

由于中枢神经系统的髓鞘-少突胶质细胞复合体比周围神经系统的髓鞘-淋巴细胞复合体覆盖的轴突更多，因此对损伤更敏感。因此，在中枢神经系统中，一个少突胶质细胞可以髓鞘化多达35个轴突，而在周围神经系统中，每个轴突只有一个施万细胞。

髓鞘是一种高电阻、低电导率的物质，它与钠通道的不均匀分布相结合，确保在轴突的某些特殊区域——郎飞氏结——产生动作电位。这些结位于两个髓鞘覆盖区域的交界处。轴突膜的去极化仅发生在郎飞氏结区域，因此神经冲动沿着神经纤维以离散的跳跃方式——从一个结点传递到另一个结点——这种快速且节能的传导方式被称为跳跃式传导。

由于髓鞘-少突胶质细胞复合体对多种损伤因素（代谢性、感染性、缺血缺氧性、炎症性）敏感，因此多种疾病都可能出现脱髓鞘。脱髓鞘疾病的共同特征是髓鞘破坏，而轴突和其他支持结构相对保留。在诊断多发性硬化症时，必须排除许多其他因素，包括一氧化碳或其他毒性物质中毒、肝功能障碍、维生素B12缺乏、病毒感染或病毒后反应。多发性硬化症或ADEM中的原发性炎性脱髓鞘以炎症细胞向血管周围浸润和皮层下白质多灶性分布为特征，病灶可以是对称的，也可以是融合的。

多发性硬化症的病理形态学

通过对同一患者不同时期的脱髓鞘病变（斑块）进行比较组织学检查，以及对不同临床特征和病程的患者进行比较，获得了关于多发性硬化症的重要信息。一些患者死于近期多发性硬化症的爆发性病程，另一些患者则死于伴随疾病或疾病晚期的并发症。

多发性硬化症患者的大脑和脊髓的宏观改变通常不明显。仅可见大脑皮层轻度萎缩和脑室扩张，以及脑干和脊髓萎缩。在脑桥、延髓、胼胝体、视神经和脊髓的腹侧表面可检测到致密的粉灰色凹陷，表明其下方存在斑块。斑块存在于脑白质中，有时也存在于脑灰质中。斑块最常位于白质的某些区域，例如小静脉或毛细血管后小静脉附近。它们通常出现在侧脑室附近（室管膜下静脉沿着内壁走行的区域），以及脑干和脊髓中（软脑膜静脉与白质相邻的区域）。脑室周围区域的单个斑块在扩大时往往会融合，尤其是在侧脑室后角区域。大脑半球白质中呈离散卵圆形斑块，方向垂直于脑室，被称为Dawson指。组织学上，它们是局限性炎症区域，伴或不伴脱髓鞘改变，环绕实质静脉，与其放射状深入白质的走向相对应。

临床和病理数据表明，脱髓鞘疾病常累及视神经和颈脊髓。人们推测，这些结构中斑块的频繁形成是由于眼球运动或颈部屈曲时它们受到机械拉伸，但该假设的有效性尚未得到证实。大脑的其他一些区域也常受累，例如第四脑室底部、中脑导水管周围区、胼胝体、脑干和小脑束。大脑半球灰质和白质的连接处（皮髓质连接区）也可能受累，但皮层下的U形连接通常保持完整。

多发性硬化症的常见症状是多灶性脱髓鞘。在一项对70例多发性硬化症患者的尸检系列研究中，仅7%的患者出现脑损伤（不包括视神经病变）但未累及脊髓，仅13%的患者出现脊髓损伤但未累及脑部。

多发性硬化症的组织学变化

脱髓鞘之前最早的变化仍存在争议。在多发性硬化症患者的脑中，在脱髓鞘和正常髓鞘白质中均发现了由淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞组成的血管周围浸润。这些细胞可积聚在血管和脑实质之间的静脉周围Virchow-Robin间隙中，这些间隙与脑脊液循环系统相连。这些数据可以被视为免疫系统在多发性硬化症中起决定性致病作用的证据。根据间接体征，炎症反应不仅是髓鞘变化的结果。多发性硬化症患者缺乏髓鞘纤维的视网膜中也存在类似的血管周围淋巴细胞积聚，这证明了这一点。在多发性硬化症中，可以观察到血管周围浸润和血-视网膜屏障的局部紊乱。

关于多发性硬化症病灶中髓鞘破坏的机制，人们提出了各种解释。一些人认为单核细胞只会吸收已被其他因素破坏的髓鞘碎片。另一些人则认为单核细胞直接参与了髓鞘的破坏。巨噬细胞膜上含有网格蛋白包被的凹陷，这些凹陷与髓鞘相邻。据推测，抗体与受体之间Fc依赖性相互作用发生于此，从而导致单核细胞对髓鞘进行调理。巨噬细胞也被证实能直接穿透髓鞘，导致髓鞘内形成囊泡。

巨噬细胞胞质中的髓鞘降解产物是急性脱髓鞘的标志。这些位于巨噬细胞内的碎片的成分和超微结构与正常髓鞘一致。随着分解的进行，超微结构被破坏，形成中性脂肪滴，巨噬细胞呈现泡沫状。此类巨噬细胞从病灶中消失的速度要慢得多，并且在急性脱髓鞘发生后6-12个月仍可检测到。

“新鲜”脱髓鞘病灶的特征是斑块内及其边缘存在大量细胞，主要为B细胞、浆细胞、CD4 ⁺和 CD8 ⁺ T淋巴细胞以及早期反应性巨噬细胞。形态学上，可检测到球状的急性轴突改变。在病变周围通常观察到完全或失败的髓鞘再生。有时，在这些区域或邻近区域会发现反复脱髓鞘的征象。有时整个斑块都会发生髓鞘再生。此类斑块被称为“阴影”，因为它们在肉眼检查和神经影像学检查中均与周围正常白质融合。

髓鞘再生细胞群的来源尚不清楚。髓鞘再生少突胶质细胞的来源可能是在损伤部位逃脱破坏的成熟细胞、从邻近区域迁移而来的细胞，或由前体细胞形成的幼年少突胶质细胞。人们认为，成熟少突胶质细胞的破坏程度决定了特定部位的髓鞘再生潜能，而这种潜能可能存在很大差异。据报道，施万细胞会迁移到脊髓并再生轴突髓鞘。

与正常轴突相比，髓鞘再生轴突的髓鞘更薄，髓鞘节段缩短，郎飞氏结增宽。实验数据显示，脱髓鞘轴突可以恢复电生理功能，但这是否与多发性硬化症的症状消退相关仍不清楚。在利用移植的神经胶质细胞对实验性脱髓鞘轴突进行髓鞘再生后，观察到几乎完全恢复正常的传导性，这表明细胞移植可能对多发性硬化症有效。

具有非活动性中心区的陈旧性病变通常含有少量巨噬细胞和其他炎症细胞，但边缘可能出现活动性脱髓鞘和炎症浸润。慢性脱髓鞘轴突嵌入纤维星形胶质细胞基质中，因此称为硬化。血管壁可能因透明变性而增厚。陈旧性病变中的髓鞘再生潜能似乎低于新鲜病变，因为陈旧性病变中存活的少突胶质细胞较少。

磁共振成像 (MRI) 是一种非常灵敏的斑块成像技术。虽然普通 MRI 不能可靠地区分水肿与脱髓鞘、神经胶质增生或轴突丢失，但这些病变通常被称为脱髓鞘病变。脑和脊髓的矢状面、冠状面和轴状面 MRI 图像可以检查特定患者的病变形态。脑矢状面图像最能显示胼胝体中的病变及其通过视辐射向上延伸至皮质的病变。冠状面图像可以研究病变相对于脑室壁的位置。轴状面图像对于定位和量化病变最有用。多发性硬化症病变在 T2 加权图像上显示为高信号（白色）区域，与正常白质的较暗背景形成鲜明对比，但与脑室的脑脊液 (CSF) 分化较差。在质子密度图像上，病变的强度高于脑脊液和看似完整的白质，后者颜色较深。在FLAIR图像上，病变与周围白质之间的对比度增强。

MPT、MPC与多发性硬化症病理改变的演变

动态磁共振成像可以获取大脑病理变化随时间推移的发展信息。可以使用造影剂钆-二乙三胺五乙酸 (Gd-DPTA) 来评估血脑屏障的完整性。造影剂是一种顺磁性物质，可以增加周围移动水质子的 T1 弛豫时间，从而使 T1 加权图像上的焦点看起来更亮。血脑屏障的通透性与内皮细胞内含有 Gd 的囊泡的存在有关。对实验动物和人类的研究表明，Gd-DPTA 的造影程度反映了血管周围炎症的严重程度。一系列引入 Gd-DPTA 的 MRI 检查显示在病变发展的早期阶段就有造影，持续时间为 2 周至 3 个月。随着病变去强化，它们会完全消失或在 T2 加权图像上显示为高强度区域。

尽管病变活动性与多发性硬化症的病程存在一定关联，但MRI上病变的定位通常与临床症状不符。例如，继发性进展型多发性硬化症的新病变信号增强的可能性高于原发性进展型多发性硬化症。这些变化在T2加权像和增强T1加权像上均可见，提示存在血管源性水肿和细胞外水含量增加。使用更高剂量的Gd-DPTA可以提高对活动性病变的检出率。

磁共振波谱（MRS）可以量化体内脑代谢，利用神经元中N-乙酰天冬氨酸（NAA）的质子共振来确定轴突的完整性。在较大的病变（由常规MRI确定）和较严重的疾病中，病变中的NAA水平较低。

多发性硬化症的免疫发病机制

专家普遍认为，多发性硬化症的发病机制是针对一种或多种中枢神经系统髓鞘抗原的细胞免疫反应。脱髓鞘病变早期的组织病理学改变有力地表明了T淋巴细胞的关键作用。T辅助细胞（CD4淋巴细胞）在病变早期即可检测到，并被认为能够启动炎症级联反应。抑制/细胞毒性T细胞（CD8淋巴细胞）位于病变周边和血管周围，可能对促炎过程具有反调节作用。此外，在免疫细胞和非免疫细胞（包括星形胶质细胞和血管内皮细胞）上均可检测到局部免疫反应增强，主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子的表达。因此，这些细胞可能通过将髓鞘自身抗原呈递给CD8和CD4细胞来参与免疫反应。重要的是，少突胶质细胞似乎不表达MHC I类或II类分子，这表明它们在免疫病理机制中不起主要作用。病变中的巨噬细胞从周围区域募集至中枢神经系统，和/或源自局部小胶质细胞。

虽然多发性硬化症的特异性自身抗原尚未确定，但一个可行的假设是，该疾病基于T细胞对一种或多种髓鞘抗原的增殖反应。早期T细胞受体对髓鞘抗原的特异性可能与疾病晚期T细胞受体的特异性不一致，这可能是由于“表位扩增”现象，T细胞因此在原位获得了对更广泛的自身抗原的亲和力。从多发性硬化症患者体内获得的外周T细胞能够与多种中枢神经系统髓鞘抗原发生反应，包括髓鞘碱性蛋白 (MBP)、蛋白水解蛋白 (PLP)、髓鞘相关糖蛋白 (MAG) 和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG)。然而，在健康个体中也检测到了能够与MBP和PLB发生反应的T细胞。

如果多发性硬化症 (MS) 是由激活的髓鞘致敏 T 细胞引起的，则表明免疫耐受机制崩溃。中枢免疫耐受在胸腺早期就已建立，涉及对识别 MHC 抗原的 T 细胞的正向和负向选择，从而消除对自身抗原具有亲和力的 T 细胞。外周免疫耐受通过主动抑制潜在的自身反应性细胞来维持。由于中枢神经系统 (CNS) 通常是免疫系统的“特权区”，因此对中枢神经系统抗原的耐受性如何形成仍不清楚。T 细胞在中枢神经系统 (CNS) 外与 MHC 接触的证据来自 Golli-MBP 基因（在少突胶质细胞谱系中表达）的发现。该基因在胎儿胸腺、脾脏和白细胞中表达，可能参与胸腺中 MBP 反应性 T 细胞的正向或负向选择机制。

已开展了专门研究，以确定多发性硬化症患者的致病性T细胞克隆数量是否有限。这些研究大多使用基因重排和抗原诱导增殖试验来检测T细胞受体的α-β链特异性。这些研究中的T细胞来源包括脑组织、脑脊液和外周血。在一些啮齿动物的多发性硬化症和EAE病例中，已鉴定出活化T细胞受体α-β链可变区的有限库，这可能反映了对MBP某些片段的特异性反应。对不同患者和实验动物物种中MBP反应性T细胞的比较揭示了受体基因表达和MBP特异性的巨大差异。HLA DR2+个体罹患多发性硬化症的风险更高，这一事实表明与特定T细胞受体相互作用的重要性。Steinman等人。 (1995) 表明，在 HLA DR2+ 个体中，B 细胞和 T 细胞反应主要针对 MBP 肽链的某些片段（从 84 到 103 个氨基酸）。

此类研究具有实际应用价值，使得开发能够通过影响触发病理过程的T细胞受体-抗原-MHC相互作用来阻断或刺激保护性反应的肽成为可能。这种方法使用多种不同的肽，已在EAE和多发性硬化症患者的临床试验中进行了测试。其他T细胞亚型也可能在多发性硬化症中发挥致病作用。因此，在多发性硬化症病变中发现了携带γ-δ链（而非CD4和CD8细胞特有的α-β链）受体的T细胞。

可以假设多发性硬化症中的自身免疫反应涉及多种病理生理机制，包括病毒或细菌抗原与可能与髓鞘自身抗原相互作用（分子模拟）的 T 细胞受体结合，或通过与具有常见受体 β 链的微生物毒素（超抗原）结合而引起的 T 细胞多克隆激活。

脱髓鞘发展的早期阶段可能是活化淋巴细胞通过脑内皮细胞的紧密连接渗出并渗透到血管周围空间。如前所述，内皮细胞可以通过将抗原与 MHC I 类和 II 类受体复合呈递给 T 细胞，在免疫反应中发挥作用。脑内皮细胞能够通过表达更多粘附分子促进 T 细胞穿透血脑屏障，包括 ICAM-1（细胞内粘附分子）和 VCAM（血管细胞粘附分子），它们附着在相应的配体上，即 LFA-1（淋巴细胞功能抗原）和 VLA-4（极晚活化抗原）。活化淋巴细胞还表达一类称为基质金属蛋白酶的特殊酶，它能催化细胞外基质中 IV 型胶原的分解并促进迁移。

许多辅助受体和细胞因子参与局部免疫反应的启动、维持和调节。T 细胞受体、抗原和主要组织相容性复合物 (MHC) 的三分子复合物为免疫反应提供了特异性。然而，T 细胞激活需要其他受体介导的信号。其中一个信号是抗原呈递细胞上的 B7.1 辅助受体与其在淋巴细胞上的配体 (CTIA-4) 的相互作用。在缺乏这种辅助受体相互作用的情况下，T 细胞不会对呈递给它的抗原作出反应。用 CTIA-4Ig 阻断这种相互作用可以预防急性脑脊髓炎 (EAE) 和移植排斥。因此，这可能是治疗多发性硬化症 (MS) 的一种有希望的方法。

中枢神经系统局部微环境中的其他细胞因子介导信号可能决定某些效应细胞亚型参与反应及其相互作用。因此，T辅助细胞（CD4 ⁺细胞）在γ-干扰素 (IFN) 和白细胞介素 12 (IL-12) 存在下分化为 Th1 表型，进而产生 IL-2 和γ-干扰素。Th1 细胞的主要功能是实现迟发型超敏反应，从而激活巨噬细胞。Th1 细胞被认为在多发性硬化症的病理过程中发挥关键作用。具有 Th2 表型的 T辅助细胞（CD4 ⁺细胞）参与 B 细胞产生抗体，这种 T 细胞亚型产生 IL-4、IL-5、IL-6 和 IL-10。Th3 表型也已被鉴定，它产生转化生长因子 β (TGFP)。

已知干扰素（INF）刺激巨噬细胞释放肿瘤坏死因子β（TNFP，即淋巴毒素），导致少突胶质细胞凋亡。此外，γ-干扰素可激活并增强巨噬细胞的杀菌功能，并诱导中枢神经系统（CNS）内各种细胞（包括内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞）表达II类MHC分子。此外，活化的巨噬细胞表达II类MHC分子和Fc受体，并产生IL-1和TNFα，这些也可能参与多发性硬化症的发病机制。

干扰素γ（II型干扰素）用于治疗多发性硬化症

INFu的免疫刺激作用被认为是多发性硬化症发病机制的核心。在多发性硬化症恶化期间，在未刺激和MBP刺激的外周单核细胞培养物中均检测到INFu分泌细胞活性增加。有报道称，在出现恶化症状之前，INFu表达增加，并且在多发性硬化症活动性病灶中INFu水平升高。此外，INFu促进内皮细胞粘附分子的表达，并通过跨膜离子通道增强CD4+细胞对促有丝分裂刺激的增殖反应。这种现象可能与疾病的病程存在一定关联，可通过症状动态和MRI数据进行评估。

实验数据表明，在慢性进行性多发性硬化症中，IL-12 的产生增加，这反过来又能促进受刺激的 CD4 ⁺细胞产生 INF。在一项针对复发型多发性硬化症患者的临床试验中，在第一个月内引入 INF 导致病情恶化，不得不终止进一步的试验。患者外周血中活化单核细胞 (HLA-DR2+) 的数量表现出 INF 依赖性的增加。

多发性硬化症的免疫矫正

多发性硬化症的免疫矫正方法之一可能是使用T抑制剂（CD8 ⁺细胞）。此外，已证明多种细胞因子能够减少炎症脱髓鞘。其中最重要的是INF和INFa（I型干扰素）。在活动性脱髓鞘病灶中，使用特殊染色，可以在巨噬细胞、淋巴细胞、星形胶质细胞和内皮细胞中检测到INFa和INFa，并且INFa是未受影响的白质内皮细胞中的主要细胞因子。INFa阻断INFa的一些促炎作用，包括在人星形胶质细胞培养中MHC II类抗原的表达，并在其他实验模型中诱导细胞上HLA-DR的表达。此外，在全身或鞘内注射相应抗原后，INFa可防止实验动物发生EAE，并在体外增强细胞的抑制功能。

多发性硬化症脱髓鞘的电生理学

许多病理生理变化阻碍了动作电位沿脱髓鞘但结构完整的轴突传导。由于缺乏高电阻、低电导的髓鞘，轴突无法释放足够的电流来引起郎飞氏结处的膜去极化。从一个结到另一个结的快速跳跃式传导受损会导致速度降低和传导阻滞。临床上，通过检查视神经和视交叉可以最好地证明这一点。视觉诱发电位 (VEP) 测试包括使用浅表脑电图电极测量枕叶信号 (P100)，以响应不断变化的视觉刺激。急性视神经炎的视通路脱髓鞘和炎症会导致 P100 潜伏期增加。即使视力恢复正常，P100 潜伏期通常仍会病理性延长。即使在没有视力丧失病史的情况下，P100 潜伏期也可能延长，这反映了视神经的亚临床脱髓鞘。其他诱发电位同样可以评估听觉和躯体感觉髓鞘传入神经束的传导。脱髓鞘也会引起其他具有临床意义的神经生理学变化。不同程度的脱髓鞘导致动作电位在时间上的弥散，从而导致相邻轴突之间的传导速度差异。这被认为是外周和中枢髓鞘病变中振动敏感性比其他方式更早丧失的原因。

脱髓鞘轴突膜的不稳定可能导致局部动作电位的自主产生，并可能导致轴突间异常的触觉传递。这种现象可能是“阳性”症状发展的基础，包括感觉异常、疼痛和阵发性运动障碍。这些变化通常对钠通道阻滞剂（例如卡马西平或苯妥英钠）的治疗反应良好。脱髓鞘轴突功能的可逆性温度依赖性变化可能解释了多发性硬化症症状随体温升高而加重的原因。

[ 28 ]、[ 29 ]、[ 30 ]、[ 31 ]、[ 32 ]、[ 33 ]

髓鞘轴突的分子组织

节点区域的轴突膜非常适合产生动作电位，而节点之间的膜则相对不易去极化。节点区域膜的主要特征是此处钠通道的密度比轴突其他部分高100倍。节点区域还包含慢钾通道，它们调节高频放电期间发生的长时间去极化。节点邻近区域的轴突膜以相对高密度的快钾通道为特征，这些通道的激活会导致轴突膜快速超极化。这种机制可防止节点区域反复出现异常兴奋。由于轴突髓鞘区域的钠通道密度低，脱髓鞘会导致该部位的冲动丢失，而不会导致近期脱髓鞘的轴突冲动去极化。

慢性脱髓鞘轴突中观察到的变化可能有助于部分恢复传导，从而缓解疾病加重后的症状。通过增加轴突脱髓鞘区域的钠通道密度，可以恢复连续性（而非跳跃性）传导。虽然这些额外通道的来源尚不清楚，但它们可能在脱髓鞘节段附近的细胞体或星形胶质细胞中产生。

研究表明，阻断快速钾通道的4-氨基吡啶（4-AP）能够改善脱髓鞘纤维的传导。同时，4-AP对完整轴突的影响极小，因为覆盖快速钾通道的髓鞘使药物无法接近轴突。4-AP的临床效果已在多发性硬化症和兰伯特-伊顿肌无力综合征患者的试验中得到证实。在多发性硬化症患者中，该药物改善了视觉功能的客观指标，包括视诱发电位（VEP）的潜伏期、对比敏感度以及其他神经功能。在具有温度依赖性症状、病程较长且神经系统缺陷较严重的患者中，该药物的反应更佳。4-AP降低传导阈值的特性也体现在一些副作用的发生上，例如感觉异常、头晕、焦虑和意识混乱，以及在高血清浓度下出现的全身性强直阵挛性癫痫。目前，该药物治疗多发性硬化症的临床试验正在进行中。