缓解压力的药物

许多药理学药物具有应激保护作用，即在不同程度上对应激提供保护，但由于各种原因，并非所有药物都适用于预防和治疗休克，因为给患者服用这些药物必须同时解决几个问题：

• 保护中枢神经系统免受创伤的精神成分的影响，包括自我评估病情的严重程度、未来的命运和其他社会因素，为受害者创造相对的“心理安慰”（抗焦虑和镇静作用，以及随后在必要时产生抗抑郁作用）；
• 限制标准适应性神经植物和神经内分泌反应的表达，这些反应在严重压力和实际不确定性条件下以最大张力被激活，从而导致许多不良表现（心脏活动增加不足、阻力血管痉挛、免疫力下降、胃和肠粘膜溃疡等）；
• 消除兴奋、欣快感，增强同时或顺序施用的镇痛药的作用。

休克时，在不同水平上对植物性和内分泌功能进行深度植物性阻断（神经麻痹）的理念最早由G. Labori（1970）提出。该理念旨在借助“溶解鸡尾酒”来降低机体的相对反应性，其基础是当时新发现的吩噻嗪类强效神经安定剂（氯丙嗪或拉加克替尔，氨嗪）。其强效的中枢精神镇静作用辅以对外周的肾上腺素释放作用；“鸡尾酒”中还包含抗组胺药（地拉嗪或苯海拉明）和抗胆碱能药物。该理念旨在利用神经麻痹来关闭所有不必要的过度中枢神经和反射性创伤反应，降低代谢过程、体温、氧气消耗，从而使机体功能和反应性处于低能量水平。

然而，“深部神经麻痹”伴有严重的副作用，包括加重循环障碍。在这种情况下，植物神经阻滞疗法在休克性创伤中的应用并不合理。人们对该方法的过度热情，以及强效吩噻嗪类神经安定剂（氯丙嗪、替泽星等）的根本缺陷，这些药物具有显著且不受控制的外周α肾上腺素能受体阻滞作用，会导致危险的动脉低血压，同时伴有循环血容量（CBV）不足和心动过速，这削弱了该方法的可行性。后来，人们有时会使用小剂量（0.1-0.15 mg/kg）的氯丙嗪来补充CBV不足，以对抗血管痉挛和微循环障碍。

20世纪70年代初，随着丁苯酮衍生物（尤其是氟哌利多）被引入临床实践，神经安定药作为精神镇静剂的使用得以恢复。1959年至1969年间，神经安定药与强效镇痛药芬太尼联合使用，形成了“神经安定镇痛法”。这种方法与神经麻痹法有本质区别，主要体现在两个方面：神经安定镇痛法并非旨在抑制生命活动；它是由一些副作用不像氨嗪和“溶解混合物”那样明显的药物引起的。这种方法已得到广泛应用，至今仍被用作浅麻醉的基础，尤其用于确保对休克性损伤进行紧急干预。麻醉师和复苏师对神经安定镇痛药进行了详细的研究，其成分氟哌利多和芬太尼已开始专门用于临床，并且（较少）用于院前阶段，为创伤、烧伤和心肌梗塞患者提供援助。

与吩噻嗪类药物一样，氟哌利多的中枢神经阻滞和抗精神病作用与其多巴胺α-肾上腺素溶解特性有关。此外，氟哌利多具有中等程度的抗血清素作用，但实际上缺乏吩噻嗪衍生物所固有的中枢抗组胺和抗胆碱能作用。氟哌利多的所有这些特性表现为非常强的“完全”精神镇静作用，即在保持意识和批判态度的同时，完全对自己和周围环境漠不关心，失去主动性和动力。换句话说，足够剂量的氟哌利多的中枢作用与镇静类吩噻嗪非常相似。氟哌利多在许多特性上优于氨嗪，但也许最重要的区别在于它对血管壁的“温和”α-肾上腺素溶解作用。因此，在没有低血容量的情况下，不会造成严重的低血压，而对缓解反应性血管痉挛和适度降低总外周血管阻力（TPR）是有益的。

用于预防和治疗休克的各类抗应激药物

活动性质	胺嗪、替泽辛和其他非噻嗪类药物	氟哌利多和其他丁酰苯类药物	Sibazon（seduxen）和其他苯二氮卓类药物	羟丁酸钠（亚麻醉剂量）
全身镇静作用	+++	++++	++	++
特定的抗政治（压力保护）倾向			+++	+
前行性遗忘症	-	-	+	-
麻醉增强	+++	++++	++	++
镇痛增强	+++	++++	+	+
镇痛药增强呼吸抑制	+++	+++	+	+
自身催眠（全身麻醉）效果			++	+++
保护心血管系统免受手术压力	+	+	+++	+
动脉低血压，循环血量减少，有虚脱风险	++++	++	+	+
止吐作用	++	+++	-	-
在动物创伤性休克模型中的保护作用	+	++	+++	++
预防压力引起的组织损伤			+++	+

1 ml 各种神经安定镇痛药物溶液中的活性物质含量（根据 TM Darbinyan，1969 年）

准备	活性成分，毫克/毫升
芬太尼	0.05
氟哌利多	2.5
萨拉莫纳尔	0.05（芬太尼）+ 2.5（氟哌利多）
Innovan（英诺凡）	0.02（芬太尼）+1.0（氟哌利多）

为了实现神经安定镇痛，还提出了由神经麻痹药物和镇痛药物组成的混合物。

研究表明，芬太尼和氟哌利多以1:50的比例混合使用可增强芬太尼的镇痛作用，并减轻其副作用（呕吐、肌张力增高以及其他一些胆碱能反应）。然而，由于这些药物的药代动力学不同，在创伤和休克治疗中，使用诸如泰拉莫纳或英诺凡等药物并不比单独使用这些药物具有任何特殊优势。

神经安定剂的一个常见缺点是缺乏（或强度较低）选择性抗焦虑作用，因此它们无法抑制恐惧、焦虑和负面情绪的病理“核心”。抑制情绪和一般神经源性躯体反应，其次是其“整体”精神镇静作用。在实际用于休克治疗以及神经安定镇痛的剂量下，如果不联合麻醉，神经安定剂无法产生可靠的前行性遗忘症，重症监护病房和手术期间的经历仍会残留在患者的记忆中。

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苯二氮卓类药物作为渐进性压力治疗药物

一种相对较新且或许是最先进的保护身体免受压力及其在创伤、心肌梗塞和其他休克情况下的后果影响的方法是使用苯二氮卓类抗焦虑药物。这类药物的首批代表（目前全球使用超过20种苯二氮卓类药物）于1960年至1963年间被引入临床实践（利眠宁和安定）。后来，许多作者在实验中证明了苯二氮卓类衍生物在严重压力和休克性创伤中的保护作用（Bazarevich G. Ya. 等人，1984）。

用于神经安定镇痛的药物作用持续时间（以分钟为单位）（根据 TM Darbinyan，1969 年）

准备	行动开始		最大限度		期间
	伏/米	电流/电压	伏/米	电流/电压	伏/米	电流/电压
芬太尼	5	0.5	15	2	45	三十
氟哌利多	15	5	40	20	480	360

苯二氮卓类药物的一个重要特点是其选择性抗焦虑作用，这在神经安定药中实际上是不存在的，并且随着剂量的增加，它们具有一般的镇静、抗惊厥、增强镇痛和催眠（从催眠到全身麻醉）作用。这些特性归因于特殊的苯二氮卓类受体（BR）的激活，其促进抑制性 GABA 能突触中生理限制效应的传递（通过打开 C1 离子的膜通道）。这些受体的内源性配体尚未准确确定；它可能是与 GABA 能末端的介质同时释放的调节肽。由于肽（或苯二氮卓类药物）对 GABA 受体复合物的调节作用，中枢神经系统突触中抑制信号的传递得到显著促进和增强。因此，中等剂量的苯二氮卓类药物可增强大脑中生理必需的、在特定时刻特定部位进行的抑制性传递的效率。神经化学家的研究表明，这些主要是中枢神经系统不同水平（主要在边缘情绪系统、大脑皮层和小脑）的基于反馈的限制性短轴突中间神经元；据信，所有脑突触的 30% 到 50% 都是抑制性 GABA 能的。如果我们考虑到具有不同传递（肽能、嘌呤能、血清素等）的脑抑制性突触，这个百分比会显著增加。换句话说，在中枢神经系统不同水平上存在强大而分支（短轴突和长轴突）的抑制系统，旨在限制过多的兴奋信号、区分和识别重要信号。正是在休克诱发的创伤条件下，其在传入系统的极度激活中的应用，代表了一种保护大脑和整个身体的真正的药理学方法。

根据药理学分析，目前至少区分出两种类型的BR。I型受体主要位于边缘系统，显然也位于大脑皮层。它们的激活与抗焦虑作用和抗惊厥作用有关，而II型BR具有镇静作用和催眠作用，显然不具备这种选择性功能，并且可以与巴比妥类药物相互作用。有理由相信，镇痛和麻醉作用的增强，有时观察到的呼吸中枢抑制，也是由于药物与II型受体的相互作用所致。苯二氮卓类药物的这些特性（呼吸抑制除外）在休克性创伤中并不明显，并且在中度表现中是有用的。苯二氮卓类药物在药理活性谱上略有不同。它们的一个重要优点是不仅可以同时用作院前护理阶段的休克预防手段，还可以用作临床镇静甚至麻醉的药物。正是基于苯二氮卓类药物（西巴松 - 赛达克森、地西泮等最常用）的这些特性，现代版的“平衡麻醉”（镇静镇痛、安定镇痛）之一应运而生。本质上，这种方法与神经安定镇痛的区别仅在于用抗焦虑药代替了神经安定药。然而，它不仅在安全性方面有所提升，还具有许多其他有益特性：低血压风险更低（没有外周α肾上腺素受体阻滞作用）。然而，西巴松（以及氟哌利多）无法完全依赖其进行手术麻醉：其催眠特性尚未得到充分发挥。苯那西泮也不适合用于此。

氟硝西泮 (氟硝西泮) 被认为是指导患者完成所有医疗护理阶段（包括紧急手术）的最有希望的药物之一，它具备完成此任务所需的特性。然而，西巴松、苯那西泮和氟硝西泮这三种药物的作用持续时间都很长（T0.5 为 19 至 60 小时），这使得它们的药效难以控制，并且消除过量或残留的麻醉后抑郁症存在很大困难。苯二氮卓类药物引起的抑郁症无法特异性地被腺苷拮抗剂（茶碱或优茶碱）部分缓解。近年来，一种特定的苯二氮卓类拮抗剂（阿那酯或氟马西尼）——苯二氮卓类的咪唑衍生物——已被获得并在临床上成功测试。该药物毒性低、可靠，可在 3-5 小时内消除苯二氮卓类药物的所有作用。因此，停止苯二氮卓类药物过度精神抑制作用的问题可视为从根本上得到解决。

地西泮（西巴松）和氟硝西泮的比较活性（根据 Bergmann H.，1978 年）

效果	地西泮	氟硝西泮
镇痛	-	-
镇痛药的增效作用	+	++++
镇静作用	+	+++
催眠（全身麻醉作用）	-	-n-
健忘症	+	++
抗惊厥作用	+	+++

该类药物具有中等程度的精神镇静作用，不会伴有其他血流动力学紊乱，反而能保护血液免受负面的致心作用，可用于治疗心源性休克、机械损伤和烧伤引起的躁动患者。西巴松、苯那西泮和罗眠乐的缺点包括不溶于水。使用丙二醇溶液会引起组织刺激，并可能引起静脉炎（3-5%）。以咪达唑仑为例，证明了获得无刺激性的水溶性苯二氮卓类药物的可能性，并为进一步的研究开辟了道路。

因此，就其作用机制和药理特性而言，苯二氮卓类衍生物目前比其他应激保护剂更能满足临床需求，成为院前复杂休克预防、重症监护病房早期治疗以及紧急外科手术中平衡麻醉的必要组成部分。苯二氮卓类药物特效解毒剂的发现使其使用更加安全。

另一种预防和治疗神经营养药物休克的方法是使用GABA受体的直接激动剂（例如羟丁酸钠、苯丁酸、泛酸等）。与GABA本身不同，它们能够很好地穿透血脑屏障，并在脑内达到所需的浓度；与苯二氮卓类药物不同，它们不会在目前生理学合理的情况下“选择性激活”GABA受体，而是会随着剂量的增加而广泛激活，取代天然介质。这使得精神镇静作用从镇静到麻醉呈现出不同的层次；应激保护作用在镇静的背景下显现，并且选择性低于苯二氮卓类药物。

羟丁酸钠的抗休克作用在实验和临床研究中比其他药物更受关注。其在较小剂量和类似麻醉剂量下即可清晰体现。在此类剂量下，该药物还具有显著的抗缺氧作用，这是由于羟丁酸部分转化为琥珀酸半醛，在细胞内形成氧化还原对。羟丁酸的抗缺氧特性对其抗休克作用有一定贡献。总体而言，羟丁酸钠的应激保护作用不如苯二氮卓类药物具有选择性，其抗休克和抗缺氧作用与一般的镇静催眠作用较为相似。

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