异位促肾上腺皮质激素分泌综合征的诊断

异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌综合征的诊断依据是患者肌肉无力感迅速加重以及异常色素沉着。该综合征最常发病于50至60岁之间，男性和女性的发病率相同；而伊森科-库欣病则发病于20至40岁之间，女性发病率是男性的3倍。大多数情况下，女性在分娩后发病。相反，由骨细胞癌引起的异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌综合征在年轻男性吸烟者中更为常见。异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌综合征在儿童和老年人中很少见。

一名5岁日本女孩被描述为罕见病例，该女孩因肾母细胞瘤导致异位促肾上腺皮质激素分泌综合征。2个月内，该儿童出现库欣样肥胖、面部圆润、皮肤变黑以及与年龄相符的性发育。血压升至190/130 mm Hg，血浆钾含量为3.9 mmol/l。每日尿液中检测到17-OCS和17-CS显著升高。静脉肾盂造影显示左肾形态异常，选择性肾动脉造影显示其下部血液循环受损。该肿瘤（肾母细胞瘤）在手术中被切除，未检测到转移。肿瘤合成“大量”促肾上腺皮质激素（ACTH）、β-促脂激素、β-内啡肽和促肾上腺皮质激素释放样活性。切除肾脏肿瘤后，皮质功能亢进症状消退，肾上腺功能恢复正常。

异位促肾上腺皮质激素分泌综合征的诊断包括疾病的临床表现、下丘脑-肾上腺系统功能的确定以及异位肿瘤的局部诊断。

异位肿瘤的典型临床特征是：不肥胖、肌肉无力、皮肤色素沉着、面部和四肢肿胀以及癌症中毒症状。异位促肾上腺皮质激素分泌综合征的典型症状是肾上腺皮质激素分泌增多，病情会持续数月，且病情严重。部分患者病情发展缓慢，例如垂体源性病例。异位促肾上腺皮质激素分泌综合征临床病程的这些不同类型与肿瘤的分泌类型有关，因为异位肿瘤可以分泌活性高于或低于促肾上腺皮质激素的促肾上腺皮质激素。

异位促肾上腺皮质激素分泌综合征的肾上腺功能特征是尿液中17-OCS和17-KS含量显著升高，血浆皮质醇水平极高，且皮质醇和皮质酮的分泌率高于其他类型的皮质醇增多症。如果说伊森科-库欣病患者的皮质醇分泌率在100毫克/天左右波动，那么异位肿瘤患者的皮质醇分泌率则为200-300毫克/天。

血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）含量是诊断异位综合征的重要指标。其水平通常升高100至1000 pg/ml，甚至更高。近1/3的异位ACTH分泌综合征患者可能出现与伊森科-库欣病相同的激素水平升高。

在诊断方面，对于异位促肾上腺皮质激素综合征，促肾上腺皮质激素含量升高至200 pg/ml以上以及选择性测定各静脉中促肾上腺皮质激素含量的结果具有重要意义。颞下窦导管插入术测得的促肾上腺皮质激素浓度与同时测定的外周静脉中该激素水平的比值在异位促肾上腺皮质激素综合征的诊断中起着重要作用。异位肿瘤中的该指标为1.5及以下，而伊森科-库欣病中的该指标则在2.2至16.7之间波动。作者认为，使用颞下窦获得的促肾上腺皮质激素指标比颈静脉中的更可靠。

异位肿瘤的局部诊断，采用逆行导管插入上下腔静脉，分别从左右肾上腺取血。通过检测这些样本中的促肾上腺皮质激素（ACTH）含量，可以发现异位肿瘤。

通过下腔静脉逆行导管插入术采集静脉血，测定ACTH含量，确诊为肾上腺髓质肿瘤引起的异位ACTH综合征。结果显示肿瘤分泌ACTH和MSH。右侧肾上腺静脉ACTH水平高于左侧肾上腺静脉。诊断为右肾上腺肿瘤。组织学检查发现肾上腺髓质副神经节瘤及肾上腺皮质增生。通过测定肺静脉和脾静脉引流血中的ACTH含量，可以定位纵隔、甲状腺、胰腺和其他器官的异位ACTH分泌综合征。伴有皮质功能亢进的异位肿瘤，垂体-肾上腺系统通常对地塞米松、甲托吡酮和赖氨酸加压素无反应。这是因为肿瘤自主分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)，而促肾上腺皮质激素又刺激肾上腺皮质分泌激素并导致其增生。高皮质醇血症会抑制垂体促肾上腺皮质激素的分泌。因此，在引入外源性皮质类固醇（地塞米松）和促肾上腺皮质激素刺激剂（甲托吡酮和赖氨酸加压素）后，大多数患有异位促肾上腺皮质激素分泌综合征的患者促肾上腺皮质激素的分泌不会被激活或抑制。然而，据报道，许多异位肿瘤患者通过静脉注射和口服大剂量地塞米松可以降低血液中的 ACTH 和尿液中的 17-OCS 水平。一些患者对引入甲托吡酮有反应。当异位肿瘤分泌促皮质素时，会观察到对地塞米松和甲托吡酮的阳性反应。这可以通过两个原因来解释：下丘脑-垂体关系的保留和原发性肿瘤细胞对甲托吡酮的反应能力，即血浆中皮质醇水平的降低。

在一名结肠癌患者中检测到促皮质素释放因子的产生，这反过来又刺激了垂体促皮质素细胞，从而使垂体能够应对甲托吡酮引起的皮质醇水平下降。作者还提出了患者对该药物产生积极反应的第二种解释。异位肿瘤产生的促皮质素释放因子会刺激其分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)，从而导致肾上腺增生。高皮质醇血症会完全抑制下丘脑-垂体功能。因此，对甲托吡酮反应性 ACTH 升高并非发生在垂体水平，而是发生在肿瘤中（在本例中为结肠癌）。本文提出了异位肿瘤中下丘脑-垂体-肾上腺系统与产生 CRH-ACTH 的肿瘤之间可能存在的生理关系的假设方案。在这些情况下，肿瘤激素会同时刺激患者体内的垂体和肾上腺的功能。因此，它们的功能受到垂体和肿瘤促肾上腺皮质激素（ACTH）双重刺激的影响。肿瘤和肾上腺之间不排除存在“反馈”机制。异位促肾上腺皮质激素综合征的诊断困难还在于某些肿瘤具有周期性分泌促皮质素和皮质类固醇的特征。这种现象的机制尚未完全研究，但它与肿瘤发育不均匀或异位肿瘤出血有关。已有数例肺、胸腺和嗜铬细胞瘤的类癌细胞周期性分泌激素的病例。

在异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌的肿瘤中观察到的分泌周期性可能会影响地塞米松和美托吡酮的检测结果。因此，有时对所得数据的解释会很困难，例如，在处方地塞米松后皮质类固醇水平出现反常增加的情况下。

异位肿瘤的局部诊断较为复杂。除了选择性测定促肾上腺皮质激素（ACTH）外，各种X射线检查方法和计算机断层扫描（CT）也用于此目的。应首先检查胸部，因为胸部是异位肿瘤最常见的部位。肺部断层扫描用于确定胸部的主要肿瘤类型（肺和支气管）。通常情况下，该器官的燕麦细胞癌病灶非常小，诊断不准确且较晚，通常在肾上腺切除后，即该综合征发作后3-4年才确诊。纵隔肿瘤（胸腺瘤、化学性细胞瘤）通常在侧位X光片上可见，或可通过CT扫描发现。甲状腺肿瘤可通过1311或锝扫描^作为“冷”区进行检测。在胸部肿瘤中，一半的病例可检测到燕麦细胞肺癌，其次是胸腺肿瘤，然后是支气管类癌。

胰腺肿瘤引起的异位促肾上腺皮质激素综合征患者的诊断和治疗十分困难。肿瘤通常是偶然发现的。该疾病的症状具有许多特征。例如，一位患有伊森科-库欣综合征和多发性转移性胰腺类癌的患者在数月内出现了明显的皮质醇增多症症状，其表现之一是低钾性碱中毒、皮肤色素沉着和进行性肌无力。血清钾含量的急剧下降可解释为皮质醇（比健康人高10倍）和皮质酮（比正常人高4倍）的快速分泌。

异位促肾上腺皮质激素分泌综合征的鉴别诊断。不同病因（伊森科-库欣病、肾上腺肿瘤——葡萄糖皮质瘤和异位促肾上腺皮质激素分泌综合征）的皮质醇增多症临床表现相似。45岁以后，可能怀疑是其他原因引起的皮质醇增多症，而非伊森科-库欣病。色素沉着和明显的低钾血症几乎总是与异位促肾上腺皮质激素分泌综合征相符，尽管10%的患者在伊森科-库欣病中也会出现色素沉着。肾上腺皮质肿瘤患者从未出现这种情况。伊森科-库欣病和重症葡萄糖皮质瘤患者均可出现严重的低钾血症。

皮质功能亢进症的鉴别诊断标准

指标	伊森科-库欣病	皮质固醇瘤	异位促肾上腺皮质激素分泌综合征
皮质醇增多症的临床表现	表达	表达	可能没有充分表达
患者年龄	20-40年	20-50年	40-70岁
黄褐斑	表达较弱，罕见	缺席的	密集的
血浆钾	正常或低	正常或低	显著减少
血浆中的促肾上腺皮质激素	高达 200 pg/ml	未定义	100-1000皮克/毫升
血浆皮质醇	增加2-3倍	增加2-3倍	增加3-5倍
尿液中的17-OCS	增加2-3倍	增加2-3倍	增加3-5倍
对地塞米松的反应	正或负	消极的	正或负
对甲氧吡喃酮的反应	正或负	消极的	正或负

更准确的诊断标准是测定血浆中的促肾上腺皮质激素（ACTH）。伊森科-库欣病患者的激素水平通常在下午和夜间升高，通常不会超过200 pg/ml。肾上腺皮质肿瘤患者的ACTH水平检测不到或保持在正常范围内。异位ACTH综合征患者的促肾上腺皮质激素水平大多数超过200 pg/ml。伊森科-库欣病患者的颈静脉和颞窦内可检测到ACTH显著升高；而异位肿瘤患者静脉内ACTH浓度的检测则取决于肿瘤的位置。

伊森科-库欣病和葡萄糖皮质激素瘤患者的血浆和尿液皮质醇含量以及尿液17-OCS含量均升高，异位促肾上腺皮质激素分泌综合征患者的血浆和尿液皮质醇含量以及尿液17-OCS含量显著升高。地塞米松和甲托吡酮检查对鉴别诊断具有重要意义。

大多数伊森科-库欣病患者在服用地塞米松 2 毫克，每日 4 次，连续 2 天后，每日尿液中 17-OCS 水平会下降 50% 以上，但 10% 的患者并未出现这种反应。葡萄糖皮质激素瘤在服用地塞米松后 17-OCS 含量不会下降。异位促肾上腺皮质激素分泌综合征患者对地塞米松的反应与肾上腺皮质肿瘤一样，为阴性，但部分患者可能为阳性。大多数伊森科-库欣病患者对美托吡酮的反应为阳性，但 13% 的患者可能为阴性。葡萄糖皮质激素瘤通常为阴性，异位肿瘤通常为阴性，但部分患者可能为阳性。

并非所有病例的皮质醇增多症的病因都容易找到。例如，很难区分垂体癌和异位促肾上腺皮质激素综合征。JD Fachinie 等人观察了一名患有恶性垂体瘤但临床和实验室数据与异位促肾上腺皮质激素综合征相同的患者。这名中年男子在体重下降、血压升高、全身黄褐斑、低钾性碱中毒、高血糖的背景下，发现尿液中游离皮质醇和血浆中促肾上腺皮质激素显著升高。血浆皮质醇和尿液中 17-OCS 的水平在引入地塞米松后矛盾地升高，而在处方美托吡隆后恢复正常。颈静脉和外周静脉中的促肾上腺皮质激素含量相同。气脑造影和颈动脉造影显示鞍上生长的鞍区肿瘤。切除的肿瘤组织学检查显示垂体存在脱颗粒嗜碱性腺瘤，细胞学图像显示癌变。因此，本例伊森科-库欣病是由垂体恶性肿瘤引起的。

症状与异位促肾上腺皮质激素分泌综合征相同。气脑造影数据可以做出正确的诊断。

区分葡萄糖皮质激素瘤与异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌综合征同样困难。DE Schteingart 等人描述了一位 41 岁、具有伊森科-库欣综合征临床特征的患者。高皮质醇血症的病因是肾上腺髓质肿瘤，该肿瘤会分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)。通过检测增生的肾上腺并测定肾上腺静脉中的促肾上腺皮质激素 (ACTH) 含量，可以确诊肾上腺髓质肿瘤。

伊森科-库欣病、葡萄糖皮质激素瘤和异位肿瘤之间的鉴别诊断有时极其困难。有些患者甚至在肾上腺切除术后数年才确诊。对于所有类型的皮质醇增多症，都需要尽早诊断，因为皮质醇增多症对身体构成巨大威胁。异位肿瘤的特点是恶性病程和转移。异位促肾上腺皮质激素综合征的诊断较晚，限制了治疗。

[ 1 ]、[ 2 ]、[ 3 ]、[ 4 ]、[ 5 ]、[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]