在妊娠晚期中毒症中使用氯氟醚林

可乐定是一种抗高血压药，其作用机制与对血管张力的神经源性调节具有特征性作用有关。与萘嗪类似，可乐定刺激外周α1肾上腺素受体，并具有短期升压作用。然而，它能穿透血脑屏障，刺激血管运动中枢的α2肾上腺素受体，减少中枢神经系统的交感神经冲动，并减少神经末梢去甲肾上腺素的释放，从而在一定程度上发挥交感神经阻断作用。

在这方面，可乐定的主要作用表现是降压作用。持续性降压作用之前可能出现短期升压作用——这是由于外周α-肾上腺素受体兴奋所致。升压期（持续数分钟）通常仅在快速静脉给药时观察到，而其他给药途径或缓慢静脉给药则不会出现。降压作用通常在口服药物后1-2小时出现，单次给药后可持续6-8小时。

可乐定镇痛作用的发现标志着非报销药物镇痛问题研究进入了一个新的阶段。动物和人体实验揭示了可乐定通过各种给药途径（包括全身给药）的镇痛作用。已证实α-肾上腺素能受体激动剂在各种测试中显著提高痛阈值，并抑制脊髓后角神经元对伤害性刺激的反应。

该药即使极小剂量也有效。剂量应严格根据个体情况选择。作为抗高血压口服时，通常起始剂量为0.075毫克（0.000075克），每日2-4次。如果降压效果不佳，则每1-2天增加单剂量0.0375毫克（1/2片，含0.075毫克），直至每次0.15-0.3毫克，每日最多3-4次。

每日剂量通常为0.3-0.45毫克，有时为1.2-1.5毫克。

治疗高血压时，可乐定可通过肌肉注射、皮下注射或静脉注射给药。静脉注射时，将0.5-1.5毫升0.01%可乐定溶液稀释于10-20毫升等渗氯化钠溶液中，缓慢滴注，持续3-5分钟。静脉注射降压作用在3-5分钟后显现，15-20分钟后达到峰值，并持续4-8小时。

长期以0.3-1.5mg/天的剂量服用可乐定（clonidine）治疗，可导致患者在水平和垂直位置的血压下降。

临床研究表明，可乐定具有中等程度的降压作用，合用利尿剂可增强其降压效果。该药物通过降低每搏输出量和心动过缓来降低心输出量。此外，可乐定还能显著降低站立位时的总外周阻力。肌肉血流变化不大，降压反应发生时，肾脏血流仍能维持在足够的水平，这是该药物优于其他药物的一大优势。这对于产科实践至关重要，因为根据现代数据，即使在妊娠生理过程中，肾功能也会恶化。长期治疗会导致对可乐定降压作用的耐受性。

吸收、分布和排泄。该药物为脂溶性物质，经肠道吸收良好，分布容积大。其血浆半衰期约为12小时，因此每日服用两次即可。几乎一半的药物以原形经尿液排出。

可乐定用于早产的临床和实验原理

实验表明，降低剂量的产妇舒利司汀（1.25 mcg/kg）和可乐定（5 mcg/kg）即可发挥显著的宫缩抑制作用。子宫收缩活动的抑制作用至少持续90分钟。

0.05-0.5 mg/kg剂量的可乐定可抑制完整大鼠子宫的收缩活动，并在妊娠不同阶段产生显著且持久的宫缩抑制作用，表现为子宫肌收缩的频率和幅度降低70-80%。可乐定的宫缩抑制作用具有肾上腺素能特性，已被证实。在宫缩抑制剂量范围内，可乐定具有显著的镇痛作用，可抑制疼痛期间动脉血压的变化，并且不会对呼吸产生负面影响。

可乐定在早产中的使用方法：

A) 如果流产风险较高或中等，建议采用微灌注法静脉滴注可乐定，剂量为1毫升0.01%溶液溶于50毫升等渗氯化钠溶液中，平均滴速为17-24毫升/小时。宫缩停止后，每日3次，每次0.05-0.075毫克。如果流产风险较低，可乐定应立即给药，每次0.05-0.075毫克，每日3次，持续10-14天，之后逐渐减少剂量。

可乐定是治疗高血压晚期中毒症妇女先兆流产的首选药物；

• 如果存在较高的终止妊娠风险，预防早产的有效方法是联合使用可乐定和β-肾上腺素能激动剂“产妇安定”。使用微量灌注器静脉注射一半治疗剂量的可乐定，同时使用“产妇安定”，可达到最佳临床效果。这种药物组合在妊娠早期（妊娠34-36周）终止妊娠风险最高；
• 如果存在中度流产风险，且对本品耐受性较差或存在禁忌症，建议将上述剂量的可乐定与钙拮抗剂硝苯地平（30毫克/次，口服）合用（每次10毫克，间隔15-30分钟，分3次服用，需根据孕妇血压和心率进行调整）。孕32-35周时，65%的孕妇出现明显的宫缩抑制作用，孕36-37周时，该作用较弱（60%）。

上述药物组合尚未发现对母亲身体、胎儿状况或后续分娩过程有任何负面影响。建议在胎膜早破的情况下使用此类药物组合来延长妊娠。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

妊娠晚期高血压中毒症妇女使用可乐定缓解分娩疼痛

提出了肾上腺素能调节疼痛敏感性和疼痛时血液循环的概念，明确了非报销药物治疗疼痛综合征的新方向：

• 作为麻醉辅助手段；
• 增强麻醉性镇痛药的镇痛作用，并确保阿片类镇痛药（可乐定、左旋多巴）条件下心血管系统的稳定状态。

1. 肠内给药技术。建议单次服用0.00015克可乐定。在这种情况下，其降压作用在30-60分钟后开始显现，在2-3小时后达到最大值，并持续至少6-8小时。在达到最大值的背景下，平均血压下降约15毫米汞柱，可观察到明显的心动过缓（脉率下降8-15次/分钟）和心脏搏出量略有下降的趋势。需要记住的是，产妇应该积极参与第二产程（排出期），因此，将可乐定的剂量增加到0.00015以上是不合适的，因为在某些情况下血压可能会显著下降，也是为了避免药物过于明显的精神抑制和一般镇静作用。

除了降血压作用外，按指示剂量使用可乐定还能产生明显的镇痛作用。使用专门的个体化量表评估疼痛综合征的各个组成部分时发现，服用可乐定30分钟后，产妇主观评估的疼痛综合征严重程度就会降低（评估分为：0 - 无痛，1 - 弱，2 - 中度，3 - 强，4 - 非常强，5 - 难以忍受；按性质分为：1 - 沉重感，2 - 压迫感，3 - 挤压感，4 - 刺痛感，5 - 灼烧感）。

镇痛作用随时间推移而增强，并在服用可乐定后90分钟达到峰值。在此背景下，疼痛及其运动症状的发生率显著降低。为了评估可乐定镇痛作用的可靠性和显著性，我们采用了特殊的数学数据处理方法——状态矩阵和条件转移矩阵。

值得强调的是，可乐定的镇痛作用及其一定的精神活性作用实际上不会改变分娩的性质，宫腔造影检查甚至观察到子宫基础张力（主张力）的下降。可乐定不仅能够抑制疼痛综合征的情绪和运动表现，这一点也值得关注。在药物作用的背景下，中枢血流动力学指标保持稳定，而不会出现子宫收缩增强期特有的“高血压栓剂”效应。显然，可乐定不仅具有镇痛和情绪稳定作用，还具有植物神经稳定作用。

后者从根本上将可乐定与麻醉性镇痛药（例如普罗米多和芬太尼）区分开来，而后者是分娩麻醉的基础。这使得我们不仅可以将可乐定视为治疗分娩高血压的手段，还可以将其视为一种分娩“前期用药”，并具有一系列独立的积极作用。此外，将可乐定与麻醉性镇痛药联合使用似乎非常有前景。在这种情况下，可以用几乎减半的镇痛药剂量达到显著的镇痛效果，从而减少镇痛药的用量和不良反应（呕吐、母亲呼吸抑制和胎儿状况等）的严重程度，并确保中枢血流动力学参数的稳定，这在单独使用吗啡类化合物时很少观察到。

2. 静脉微灌注技术。该技术推荐用于分娩，以缓解高血压并同时提供麻醉辅助。目前有两种方案可供选择，根据降压效果的严重程度而定。

• 可降低血压 15-20 mm Hg。可乐定给药速度平均为 0.0005-0.001 mg/(kg-h)，微灌注时间为 90-120 分钟，可确保将不超过治疗剂量的可乐定输入产妇体内。血压下降平均发生在微灌注开始后 15-17 分钟。这种效果在整个微灌注过程中以及接下来的 180-240 分钟内持续存在，并在可乐定给药开始后 280-320 分钟完全消退，之后需要重复给药可乐定（在第一次微灌注效果结束时）或转为其他抗高血压治疗方法。在最大动脉低血压的背景下，未观察到中枢血液动力学主要容积指标的显著变化。统计结果显示，仅全身动脉张力显著下降（根据KIT数据，平均下降1.5个单位）。胎心监护和直接胎儿心电图数据未发现该药物对胎儿有任何负面影响。
• 将血压降至正常（即接近妊娠前分娩妇女的血压）。灌注率为0.003至0.005mg/（kg-h），与上述类似的给药持续时间会导致可乐定单次治疗剂量过量。可乐定的降压作用动力学与较小剂量药物微灌注相同。同时，注意到容积血流动力学参数的下降 - 可乐定灌注结束时的心搏指数和心脏指数分别下降50-55％和35-40％。每分钟血液循环量的减少主要是由于心脏心搏量下降所致，并且不能通过心率的急剧增加（平均为初始水平的67％）来补偿。心脏心搏量的变化显然与全身动脉血管张力的显着下降有关（根据KIT数据 - 超过6个单位）。

随着动脉血流动力学的增强，胎儿的生命体征也发生变化。在平均胎心率不变的情况下，心肌反射和胎儿直接心电图积分震荡的严重程度会降低。可乐定的灌注对宫缩的频率和幅度没有显著影响，但会导致子宫基础张力降低。根据NN Rastrigin量表对可乐定的镇痛作用进行评分，未发现不同剂量可乐定在镇痛作用表现上有显著差异。因此，当以0.0005-0.001mg/(kg*h)的速率静脉灌注可乐定时，它是一种为产妇提供降血压和镇痛的复合积极作用的药物。同时，仅在特殊情况下，根据产妇的生命体征，以及对子宫收缩活动和宫内胎儿状况进行强制性胎心监护，才建议使用更高速率的微灌注。

[ 10 ],[ 11 ],[ 12 ],[ 13 ]

可乐定在产后部门的实践

患有肾病的产妇使用可乐定后，从开始治疗起第 3 天，动脉压（收缩压）平均下降 25 毫米汞柱，舒张压下降 15 毫米汞柱。治疗持续 7-14 天。随着可乐定的逐渐停药，产后所有日子里血压都保持正常。研究组产后并发症的数量明显少于对照组。尽管肾病是干扰哺乳的一个因素，但所有接受可乐定治疗的产妇哺乳充足。接受可乐定治疗的产妇产后平均卧床天数明显低于对照组。可乐定治疗后血液中儿茶酚胺的含量在 5-8 天后恢复正常，但去甲肾上腺素的释放仍然减少。对使用可乐定治疗晚期中毒症进行的临床和实验室研究表明，可乐定对该疾病的病程有良好的效果，这使我们能够建议在患有高血压中毒症的孕妇和分娩妇女中更广泛地使用该药物。

硬膜外微量注射可乐定用于麻醉

近年来，将药物直接输送至脊髓实质（鞘内）或脊髓浸润的脑脊液（硬膜外）进行临床麻醉的前景日益受到关注。硬膜外给药方法在技术上比鞘内给药方法更简单，因此更易于临床实践。对主要用于微注射的吗啡的效果观察，使我们能够确定硬膜外麻醉的利弊。我们观察到，硬膜外麻醉可快速且长期缓解疼痛，并显著减少药物消耗。同时，一些镇痛药特有的副作用也无法避免，主要是呼吸抑制。后者是由于吗啡的脂质亲和性不足，导致药物缓慢扩散到脊髓实质，从而为其与脑脊液水相向呼吸“中枢”结构扩散创造了条件。

临床麻醉学仅有少数观察结果显示使用可乐定（clonidine）进行脊髓麻醉的有效性和安全性。

在这方面，可乐定与吗啡类化合物有许多不同的优点，似乎有望成为硬膜外镇痛的药物：

• 更强的镇痛作用；
• 脂质亲和性更高；
• 对呼吸没有抑制作用；
• 存在植物性疼痛正常化作用；
• 不再出现吗啡所特有的“交感神经功能低下”状态，而出现尿潴留等症状。

根据现有经验，我们可以推荐使用可乐定微注射来缓解孕妇和分娩妇女的各种疼痛。

单次硬膜外注射100-50毫升剂量范围的可乐定可迅速产生镇痛作用（5-10分钟后），并维持至少4-8小时。在此期间，可观察到全身血液动力学参数稳定在显微注射前记录的平均值水平，孕妇和胎儿均无不良反应。对于显微注射，建议使用标准安瓿溶液（0.01%），其给药量不超过0.05毫升（50微克）即可达到上述剂量。目前重复显微注射的少量经验表明，单次剂量50微克的可乐定至少可以注射两次，这可以确保延长治疗效果并在24小时内令人满意地缓解疼痛。

因此，在怀孕期间使用可乐定大大扩展了产科实践中治疗高血压的药物库，以及在分娩和术后期间提供麻醉辅助的药物库。

妊娠期可乐定的治疗方案

1. 对于发生晚期中毒风险较高的孕妇，建议从怀孕 24 周开始预防性使用钙拮抗剂（非诺普汀 40 毫克 x 每日 2 次）。
2. 可乐定（0.075 毫克，每日 1-2 次）与非诺普汀（40 毫克，每日 2 次）合用，是治疗妊娠期高血压疾病的最佳方案，适用于妊娠 20 周后开始治疗的患有高血压型植物性血管性肌张力障碍和高血压的孕妇。应根据每位患者的具体情况选择药物剂量。治疗应持续进行至分娩。

在这方面，必须考虑可乐定和钙拮抗剂，特别是硝苯地平的药效动力学相互作用。已证实，给动物连续静脉注射小剂量的钙拮抗剂 - 硝苯地平可显著降低可乐定（可乐定）的降血压作用。人们认为，在阻断慢钙通道的物质的影响下，细胞内 Ca ²⁺电流被抑制，是可乐定降血压作用消失的原因。作者按照以下方案使用药物：第一天，口服可乐定 0.075 mg 一次，60 分钟后服用 20 mg 硝苯地平；第二天服用相同剂量的硝苯地平，60 分钟后服用可乐定。

口服20毫克硝苯地平，降压作用在50-60分钟后达到峰值，并在观察的第4小时内逐渐减弱。口服0.075毫克可乐定，降压作用在60分钟后达到峰值，并在2-3小时的稳定降压作用后逐渐减弱。研究发现，服用可乐定60分钟后，血压平均下降27毫米汞柱，血压日平均下降15毫米汞柱。

与可乐定的降压作用相比，硝苯地平在与可乐定合用时不产生降压作用。单次服用硝苯地平60分钟后，血压平均下降35毫米汞柱。后续服用可乐定可抵消硝苯地平的降压作用，以至于在观察的第120分钟，两种药物以相同顺序服用时，血压下降幅度比单独使用硝苯地平的降压作用低10毫米汞柱。

3. 为了使患有晚期中毒高血压综合征的孕妇的主要血流动力学参数正常化，可以静脉微量灌注1毫升0.01％溶液（每50毫升等渗氯化钠溶液加1毫升）或静脉输注（每200毫升等渗氯化钠溶液加1毫升）。
4. 可乐定适用于高危人群中患有高血压综合征的孕妇，用于预防流产，剂量为0.05毫克，每日3次，逐渐减少。可乐定对子宫肌层收缩活动的影响可以减少此类患者的过早终止妊娠次数。
5. 建议在控制中心血流动力学参数的情况下使用可乐定进行抗高血压治疗，防止患者血压急剧下降。

除临床症状外，建议使用去甲肾上腺素、皮质醇和β-内啡肽水平等标准来评估晚期中毒治疗和预防的效果。

妊娠期服用可乐定的不良反应

该药物通过抑制唾液分泌以及中枢机制，引起嗜睡（中枢镇静作用）和口干。此外，还会出现头晕、便秘、腮腺压痛、胃肠功能障碍和过敏反应，有时还会出现幻觉。常出现直立性症状。可乐定可增强人体胰岛素诱导的低血糖症。中毒剂量会导致明显的心动过缓、瞳孔缩小和低血压。

可乐定与β受体阻滞剂合用会导致严重嗜睡。如果突然停药，会导致烦躁不安，并伴有危险的、通常致命的血压升高。戒断综合征可单独使用可乐定或与α受体阻滞剂和β受体阻滞剂合用治疗。如需停用可乐定，应逐步进行。如果计划进行手术，建议改用其他药物。可乐定会导致体内持续钠潴留，因此，如果不使用利尿剂，作为抗高血压药物，很容易产生耐受性。

已证实，使用可乐定治疗妊娠晚期中毒（LTP）会导致II-III级肾病孕妇血浆中去甲肾上腺素水平降低、皮质醇含量增加、β-内啡肽水平降低。在患有高血压型妊娠晚期中毒的孕妇中，儿茶酚胺和β-内啡肽含量呈正相关。

在患有高血压背景下发生的严重肾病的孕妇中，形成了以低运动型为主的血液循环，其特征是平均动脉压显着升高，全身外周血管阻力增加，心脏和中风指数降低，以及整体紧张系数增加。

旨在恢复中枢和植物神经系统正常化的高血压综合征的联合治疗，采用α-肾上腺素能药物可乐定和钙拮抗剂非诺普汀，可松弛小动脉平滑肌，改善微循环，降低外周血管总阻力、总张力系数和平均动脉压。对于高危人群，联合使用可乐定和非诺普汀可预防妊娠晚期中毒，从而降低该妊娠并发症的发生率。

妊娠期妇女合并晚期中毒时，儿茶酚胺、皮质醇和β-内啡肽水平的变化相互依存，反映了机体对此类疾病的适应不良过程。治疗期间激素、介质和神经肽水平的积极变化表明了这些适应性调节机制的重要性，这些机制是机体生物系统的潜在资源，决定了机体生理参数的恢复，有助于晚期中毒的合理治疗。

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]