运动作为“恢复活力”：体力活动如何影响表观遗传时钟

《衰老》（纽约州奥尔巴尼）杂志发表了一篇颇具前景的评论文章：规律的运动和高水平的身体素质（有氧运动和力量训练）与所谓的表观遗传年龄（一种利用DNA甲基化标记计算出的生物标记）的减缓甚至逆转相关。此外，这种影响在血液和骨骼肌中最为明显，干预研究表明，训练实际上使一些参与者的表观遗传时钟回拨。但具体反应因人而异，取决于具体器官——因此下一步应该是制定个性化方案并统一测量标准。

背景

• 什么是“表观遗传时钟”？这些数学模型基于DNA甲基化模式（CpG位点）来估算组织和身体的生物年龄。其中最著名的有：“通用”的Horvath/Hannum时钟、“健康相关”的PhenoAge和GrimAge（与疾病和死亡风险的关联性更强），以及特定于组织的时钟（例如“肌肉”）。“表观遗传”年龄与日历年龄之间的差异被称为表观遗传加速：加“比正常年龄大”，减“比正常年龄小”。
• 运动为何会对它们产生影响？运动会改变炎症（降低CRP/IL-6）、线粒体生物合成（通过PGC-1α）、氧化应激（增加Nrf2）、代谢（AMPK、胰岛素/IGF-1）以及肌动蛋白（例如鸢尾素）。所有这些途径都与表观遗传调控酶（DNA甲基转移酶、SIRT1型去乙酰化酶）相关，因此运动可以“重塑”与抗应激、代谢和炎症相关的基因甲基化。
• 观察数据（干预前）：活跃人群和体能素质（最大摄氧量、力量）较高的人群通常表现出较低的表观遗传加速，尤其是在血液和骨骼肌中。然而，“被动久坐行为”即使在“训练”时间的情况下也与生物钟加速有关——一天的整体安排很重要，而不仅仅是训练。
• 干预信号：有氧训练和阻力训练计划（通常≥8-12周）显示，部分参与者的表观遗传时钟出现“更年轻”的转变，在血液和肌肉中更为明显。最初时钟“更快”的人通常反应更强烈；这种影响因时钟类型而异（例如，PhenoAge/GrimAge 的反应与 Horvath 不同）。
• 器官特异性——为何结果并不总是一致。时钟针对不同的组织和结果进行训练；肌肉、脂肪和肝脏可以以不同的方式“恢复活力”。这就是为什么在一些研究中，血液的表观遗传年龄会发生变化，而在另一些研究中，肌肉的表观遗传年龄会发生变化。这并非矛盾，而是局部生物学特征的反映。
• 活动剂量和类型。大多数证据支持每周2-3次规律的中强度至高强度有氧运动（快走/跑步/骑行、间歇训练）结合力量训练。运动量过大且缺乏恢复可能无法带来额外的表观遗传益处（可能出现U型效应）。
• 个体差异。年龄、性别、遗传、药物、饮食，甚至训练时间都会影响训练效果。训练有“反应”者与“无反应”者有别；根据基线状态和合并症进行个性化训练至关重要。
• 方法论陷阱。文献中包含各种各样的时钟、方案和活动记录方法（问卷 vs. 加速度计），以及实验室之间的批次效应和甲基化组学数据处理方面的差异。这使得研究之间的比较变得困难，并呼吁标准化。
• 我们逐步探寻因果关系。关联看似稳定，但直接的因果关系仍有待确认：随机化程序、孟德尔随机化和新的“因果时钟”（与疾病风险更密切相关的CpG组）将有所帮助。观察影响临床结果的CpG是否发生变化至关重要。
• 不再存在争议的实际最低限度。
  • 在日常生活中增加短时间的运动来减少久坐的时间。
  • 每周进行150-300分钟的有氧运动（可以间歇进行）+每周进行2-3次大肌肉群的力量训练。
  • 睡眠、富含蛋白质和多酚的饮食以及压力管理都是运动表观遗传反应的“调节”因素。
• 研究人员下一步该何去何从？大规模随机对照试验应采用统一的方案、多组织测量、不同生物钟的比较、“反应因子”的分析以及通路靶向研究（SIRT1/AMPK/PGC-1α）。此外，还应结合联合干预措施（训练+营养/睡眠）以及长期临床疗效的测试，而不仅仅是“按生物钟计算年龄”。

这部作品具体讲的是什么？

作者（东北大学、早稻田大学、布达佩斯/佩奇大学）仔细区分了这些术语：

• 体力活动是指任何消耗能量的动作（散步、清洁）。
• 锻炼是为了取得成果而进行的有计划、有组织的活动（跑步、力量训练、游泳）。
• 健身是身体的结果（最大摄氧量、力量等）。

这种区别很重要：许多评论把所有事情都混为一谈，而在衰老研究中，这三个“实体”的影响是不同的。

数据已经表明

• 观察性研究常常发现：空闲时间活动增多，久坐减少→表观遗传衰老减缓。同时，工作中的“重体力劳动”也能带来反馈，因此区分不同的情境很重要。
• 人体和动物研究中，运动干预（8周或更长时间）表现出表观遗传的“再生”，主要体现在血液和骨骼肌中。一些最初生物钟“加速”的参与者出现了最明显的逆转。
• 以体能素质作为指标。较高的最大摄氧量、较高的通气阈值、力量和其他指标与较低的表观遗传加速度相关；精英运动员和高耐力人士的表观遗传年龄通常低于其护照年龄。
• 不仅仅是肌肉。在大鼠模型中，“高体能”品系的脂肪组织、心肌和肝脏的表观遗传谱也更年轻，这表明运动的益处是系统性的。

为什么这很重要？

表观遗传时钟是生物年龄最敏感的生物标记之一：它比日历更能预测疾病风险和死亡率。如果训练能够减缓或逆转这个时钟，那么它就不再仅仅关乎“耐力和腰围”，而是关乎健康寿命的潜在延长。

细微差别和局限性

• 异质性非常大。其效果取决于器官、训练类型、剂量和个体体质；平均数字隐藏了“有反应者”和“无反应者”。
• 方法论动物园。不同的研究使用不同的监测器（Horvath、GrimAge、PhenoAge、“肌肉”监测器等）、不同的训练方案以及不同的活动记录方法（问卷调查 vs. 加速度计），这阻碍了直接比较。需要统一的标准。
• 因果关系仍需进一步探讨。该综述提出了“因果时钟”（损伤年龄/适应年龄）的概念——一组CpG位点，这些位点的变化可能与健康存在因果关系。检查运动是否“触及”这些位点将有助于从关联性转向机制性。

今天已经得出实际结论

• 运动是首要任务。每周2-3次规律的中等强度和间歇性有氧运动+力量训练是基本方案，它能同时“指导”你的表观遗传时钟。
• 久坐行为是健康之敌。减少久坐时间本身就与减缓表观遗传衰老有关。
• 准确性至关重要。如果您想衡量效果，请选择使用相同时间和一致训练方案的实验室/项目——否则将无法进行比较。（作者明确呼吁在未来的研究中采用标准化设计。）

作者接下来有什么建议？

1. 标准化方法：活动/形式评估、训练方案和表观遗传时钟选择。
2. 对不同群体（年龄、性别、种族）进行研究，并考虑个人反应——谁的时钟“倒退”得更多以及原因。
3. 了解机制：哪些细胞通路和 CpG 位点在训练期间以及在哪些器官中发生变化。

来源：Kawamura T.、Higuchi M.、Radak Z.、Taki Y.运动作为老年保护剂：聚焦表观遗传衰老。《Aging》（纽约州奥尔巴尼），2025年7月8日。https ://doi.org/10.18632/aging.206278