研究显示HPV如何重新编程免疫细胞以帮助癌症生长

南加州大学凯克医学院（USC）诺里斯癌症中心的研究团队揭示了人乳头瘤病毒16型（HPV16）如何帮助肿瘤逃避免疫监视。该病毒的两种癌蛋白E6和E7促使微环境中的细胞分泌白细胞介素23（IL-23）。该信号抑制T细胞杀死受感染细胞和癌细胞。在小鼠模型中，阻断IL-23显著增强了治疗性HPV疫苗的效果，与单独使用任何一种策略相比，可延长生存期。

研究背景

人乳头瘤病毒 (HPV)，尤其是 HPV16 毒株，是宫颈癌和相当一部分口咽肿瘤的主要致病因素。预防性疫苗 Gardasil-9 能够可靠地保护患者，但仅在感染前有效。因此，针对已感染并患病的患者，正在积极研发治疗性疫苗，其目的是训练 T 细胞识别病毒抗原 (E6/E7) 并摧毁肿瘤。这些疫苗的临床疗效仍然有限且存在差异，这迫使我们直接在肿瘤微环境中寻找“免疫抑制”的原因，并寻找绕过它的方法。

HPV阳性肿瘤具有明确的免疫逃避机制：E6/E7癌蛋白会重塑宿主细胞信号通路，改变细胞因子平衡，并促进“冷”微环境——细胞毒性T细胞活性低，抑制性T细胞群占主导地位。E6/E7此前已被证实能够增强促炎性但具有免疫抑制作用的信号（例如IL-6），并抑制部分先天免疫反应；南加州大学的这项新研究重点关注IL-23作为关键环节的作用，E6/E7通过IL-23“重编程”周围细胞，并削弱T细胞对肿瘤的压力。正是这种“E6/E7→↑IL-23→T细胞抑制”的循环，或许可以解释治疗性疫苗为何无法充分发挥其潜力。

一个实际重要的细节：IL-23 轴目前已可用于药物治疗。针对 IL-23 p19 亚基的单克隆抗体（guzelkumab、tildrakizumab、rizankizumab）和 p40 亚基的单克隆抗体（ustekinumab、IL-12/23）长期以来一直用于治疗银屑病和其他免疫炎症疾病，具有明确的给药方案和安全性。这为肿瘤学联合治疗策略的测试开辟了一条“捷径”：一种针对 HPV 的治疗性疫苗 + IL-23 阻断剂，以消除肿瘤局部的免疫抑制。

从临床角度来看，下一步显而易见：在人体中证实IL-23抑制确实能够“解放”疫苗诱导的T细胞，并改善对HPV相关肿瘤（宫颈癌、口咽癌）的控制。南加州大学的作者明确指出了这一计划，并强调已在细胞系统和小鼠中获得了初步结果；因此，需要开展包含生物标志物（IL-23水平、E6/E7信号）和精心设计的终点（T细胞浸润、临床反应、生存期）的早期试验。从更广泛的角度来看，IL-23轴也可能与该细胞因子升高的一组非HPV肿瘤相关，但这需要单独验证。

为什么这很重要？

HPV16 是该病毒的主要致癌毒株：超过一半的宫颈癌病例和约 90% 的 HPV 相关咽喉肿瘤都是由它引起的。预防性疫苗 Gardasil-9 提供了极好的保护作用，但仅限于感染前。因此，全球正在积极测试治疗性疫苗（针对已感染且患病的患者），其目的是训练 T 细胞识别 E6/E7 蛋白并攻击肿瘤。这些疫苗的有效性仍然参差不齐——一项新研究解释了其中一个原因，并提出了一种组合方案：疫苗 + IL-23 阻断剂。

工作原理（三步机制）

1. 病毒蛋白 E6/E7 → IL-23 释放。肿瘤及其周围细胞被“重新连接”到促炎但免疫抑制的模式。
2. IL-23→T细胞抑制。T细胞增殖并产生细胞毒性，导致肿瘤生长。
3. IL-23 阻断 → 疫苗“自由发挥”。IL-23 抗体可恢复 T 细胞功能；在小鼠实验中，IL-23 与疫苗的结合比单独使用任何一种方法的效果更强。

具体展示了什么

研究人员将HPV16肿瘤植入小鼠体内，并注射治疗性疫苗，诱导产生针对病毒抗原的特化T细胞。在试管中添加IL-23可降低这些T细胞分裂和杀伤靶细胞的能力。在活体模型中，中和IL-23可增加肿瘤中杀伤性T细胞的数量；与单独使用任何一种疗法相比，结合疫苗可引发更强大的免疫反应并延长存活期。同时，科学家们通过分析RNA和染色质，追踪了E6/E7如何精确地增强IL-23。

翻译成临床语言

好消息是：IL-23抑制剂已获得FDA批准（用于治疗牛皮癣等），这加快了肿瘤临床试验的进程——与治疗性HPV疫苗联合使用。其原理很简单：疫苗产生“锋利”的T细胞，而抗IL-23抑制剂则阻止肿瘤抑制这些T细胞。作者们已经在开发自己的候选疫苗，并计划测试这种联合疗法。

背景和界限

目前尚处于临床前阶段：细胞系统和小鼠实验。在人体试验之前，需要进行安全性和试验设计方面的研究（剂量、患者选择、纳入生物标志物）。然而，独立新闻报道强调：IL-23 作为 HPV 肿瘤中 T 细胞“刹车”的机制看起来令人信服，且联合策略合理。

这对谁来说尤其重要？

• 患有 HPV 相关宫颈癌和口咽癌且 E6/E7 → IL-23 特征通路表达的患者。
• 那些正在参加或计划参加治疗性 HPV 疫苗试验的人（与抗 IL-23 的组合可能是下一波）。
• 有可能 - 一些非 HPV 肿瘤（例如一些膀胱或睾丸肿瘤）中的 IL-23 会升高，但这仍有待测试。

未来研究中哪些内容重要

• 临床试验设计：选择终点（T 细胞浸润、病毒清除、肿瘤反应）、疫苗→抗 IL-23 或反之亦然的方案。
• 选择生物标志物：IL-23 水平、E6/E7 表达、热/冷肿瘤转录特征。
• 比疫苗更广泛的组合：抗 PD-1/PD-L1、局部佐剂、放射疗法——如何正确结合协同作用。
• 免疫抑制风险：长期使用 IL-23 抑制剂控制相关的感染和病情恶化。

简而言之：随身携带物品

• HPV16 通过 IL-23“重新教育”肿瘤微环境，关闭抗肿瘤 T 细胞。
• 小鼠中的 IL-23 阻断增强了治疗性 HPV 疫苗的作用并延长了生存期。
• 进入临床的快速通道正在出现：IL-23 抑制剂已经上市（用于其他适应症）。
• 下一步是在人体上进行联合临床试验。

来源：南加州大学凯克医学院新闻稿（2025 年 8 月 19 日）。