“血龄”与肠癌：表观遗传时钟可预测绝经后女性患肠癌的风险

研究人员发现，表观遗传年龄（根据白细胞DNA甲基化计算得出的年龄）与未来罹患结直肠癌（CRC）的风险相关。对于绝经后女性，根据表观遗传时钟，“较老”的血液和加速衰老预示着多年观察后罹患CRC的概率更高。同时，健康饮食可以平滑增加的风险，而在加速表观遗传衰老的背景下，早期切除双侧卵巢（绝经前卵巢切除术）的耐受性反而会显著增加风险。作者认为，诊断前（癌症检测前）的生物衰老标志物可以帮助更准确地选择女性进行筛查。

研究背景

结直肠癌通常是一种与年龄相关的肿瘤：约90%的新发病例发生在50岁以后。但“护照年龄”并不能解释同龄人患癌差异如此之大的原因：真实的生物年龄反映了环境和习惯（肥胖、活动、营养）的累积影响，这些影响会重塑表观基因组——主要是DNA甲基化模式。因此，人们对表观遗传时钟（DNAm-age）产生了兴趣：它与许多组织的实际年龄相符，并能捕捉生活方式对分子功能随时间推移的影响。

与此同时，肿瘤组织中的DNAm信号表现得矛盾：由于克隆的“再生”（干细胞/祖细胞库的扩张），肿瘤本身的时钟通常显示“最年轻”的年龄，这使得它们成为较弱的风险预测指标。更合理的方法是在诊断前和血液中寻找预后标记：白细胞是一种易于接触的组织，表观遗传时钟可以通过血液中的免疫和代谢回路以及生活方式的累积效应记录致癌的系统机制。

为了降低表观基因组老化的种族差异和样本异质性带来的噪音，我们重点研究了WHI前瞻性队列和EPIC-Italy验证样本中的白人绝经后女性，并使用三个已建立的时钟（Horvath、Hannum、Levine/PhenoAge）测量诊断前的DNAm年龄。这种设计使我们能够评估加速表观遗传老化是否能够预测未来的CRC风险，以及这种关联是否会因饮食质量、活动量、体格测量以及绝经前双侧卵巢切除术等生殖干预措施等可改变的因素而变化。

这样做的动机是切实可行的：如果“血液年龄”确实能够反映出患CRC的易感性，并且其关联可以通过健康饮食减轻，那么这种标记就可以被纳入个性化的筛查轨迹——哪些人应该更早进行结肠镜检查并更频繁地进行监测。同时，将血液与组织试剂盒（TCGA、GEO）进行比较，可以阐明为什么肿瘤组织的预测结果“更年轻”，并且预测风险更低，而诊断前血液对预防更有价值。

具体是如何进行的？

这项研究基于WHI的数据，WHI是美国一个大型的绝经后女性前瞻性队列研究。该数据库纳入了955名基线时未患癌症的白人参与者；在平均17年的随访中，其中29人患上了原发性结直肠癌。表观遗传年龄的估算使用了三个公认的“时钟”——Horvath、Hannum、Levine（PhenoAge），这些时钟存在于确诊前很久采集的外周血白细胞DNA中。该结果在一个独立的EPIC-Italy队列（79例结直肠癌病例和340例对照）中得到了证实，并与TCGA和GEO的组织数据进行了比较，TCGA和GEO对肿瘤和邻近正常组织的甲基化进行了分析。这些模型考虑了常见的风险因素（BMI、周长、营养、饮酒、吸烟、活动）以及“时钟”中白细胞的组成。

最重要的是数字

作者直接测试：如果表观遗传年龄大于护照年龄（加速），那么接下来几年患 CRC 的风险会发生什么变化？

• 表观遗传年龄每增加“1岁”，未来罹患CRC的风险就会增加约10%。以“十年”为单位进行分析时，效果更为显著：DNAm年龄每增加10岁，未来罹患CRC的风险就会增加约4倍。
• 当将加速/减速衰老表示为类别（ACC - 加速 vs. DCC - 减速）时，加速衰老的女性患癌症的时间更短，并且风险比减速衰老的女性高出约 5-10 倍。
• 可改变的因素不仅仅是“背景”：在饮食健康的女性中，“加速衰老”的风险并没有比“缓慢衰老”的风险增加。早期双侧卵巢切除术加上加速衰老与 CRC 风险显著增加相关。

为什么这很重要？

CRC 是一种与年龄相关的肿瘤，但护照年龄无法解释为什么两个同龄人的风险不同。表观遗传“时钟”记录了环境和习惯的生物痕迹——从超重到活动——因此可以成为筛查前的生物标记，尤其是与生活方式问卷结合使用时。同样重要的是，由于癌细胞的“再生”（干细胞/祖细胞库的扩大），肿瘤本身的组织时钟反而会给出“更年轻”的年龄，因此诊断前的血液看起来更适合用于预后。

值得仔细观察的细节

在“时钟”与习惯性风险因素关联部分，作者发现了预期的趋势：BMI 和腰臀比越高，时钟越“老”，而体力活动与加速度的关联较小（根据 AgeAccelDiff 数据，大约为负“一年”）。一些行为信号较为模糊，取决于我们观察的是整个样本，还是仅观察随后患上 CRC 的女性（例如，饮酒和吸烟）。这强调了“时钟”是多种影响因素累积的印记，而非单一习惯的轨迹。

这在实践中意味着什么

这个想法很简单：在可能出现疾病的几年前评估“血液年龄”，并在衰老加速最明显的地方加强预防。

• 尤其适合人群：50 岁以上且具有 CRC 风险因素（肥胖、低活动量、高腰臀比）的女性，以及绝经前接受双侧卵巢切除术的女性。
• 如何明智地采取行动：增加表观遗传衰老加速群体的筛查和生活方式干预，重点关注优质饮食——研究中，正是这一点消除了额外的风险。
• 该方法的局限性在哪里：今天它是一种科学工具，而不是常规分析；除了通常的预测因素（家族史、息肉、粪便潜血测试、结肠镜检查）之外，还需要标准、阈值和临床益处评估。

优势与局限性

这是一项前瞻性设计，采用诊断前血液样本，并在独立队列中进行验证；作者还比较了血液和组织数据。然而，主要样本的病例数较少（n=29），且整个主要队列均为绝经后白人女性，这限制了其可迁移性。由于样本量较小，基于生活方式组合的亚组推断可能不稳定；验证集的协变量较少，且甲基化平台存在差异（450K vs EPIC），尽管作者已确认这并未破坏“时钟”估计值。最后，表观遗传时钟尚不是致病因素，而是一个风险标记。

下一步是什么？

该团队计划创建一个将微生物组和饮食纳入考量的“结肠”表观遗传时钟，并测试生活方式干预是否能降低表观遗传加速和结直肠癌的实际风险。如果算法和阈值能够标准化，“血液年龄”便可纳入个性化筛查路径：哪些人应该更早进行结肠镜检查，哪些人应该更频繁地接受监测，以及哪些人需要进行基本检查。

文章中的简短提醒

• AgeAccelDiff 和 IEAA 是什么？
  AgeAccelDiff指的是“时钟比护照年龄快多少”；IEAA 指的是“内在”衰老加速度（即考虑到血细胞成分后“时钟”的剩余部分）。这两个指标均采用连续和二进制度量。
• 计算的是哪个“时钟”？
  经典的Horvath、Hannum和Levine（PhenoAge）方法——它们与不同组织中的护照年龄具有良好的一致性，并且对遗传和行为效应的总和很敏感。
• 风险增加了多少？
  表观遗传学每“增加”一年，风险增加约10%，每“增加10年”，风险增加约4倍；ACC（加速）与DCC（减速）的比率约为5-10倍。这些是研究样本中的估计值；实际应用中，需要在更大规模的研究中予以验证。

来源：Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H.表观遗传年龄与加速衰老表型：预测结直肠癌的肿瘤生物标志物。《衰老》（纽约州奥尔巴尼），17:1624–1666。https ://doi.org/10.18632/aging.206276