为什么不吸烟的肺癌患者预后更差？

伦敦大学学院 (UCL)、弗朗西斯克里克研究所和阿斯利康的研究人员发现了非小细胞肺癌靶向治疗对某些患者（尤其是从未吸烟的患者）无效的原因。

《自然通讯》发表的一项研究表明，具有两种特定基因突变的肺癌细胞更有可能使其基因组负荷翻倍，这有助于它们在治疗中存活下来并产生耐药性。

在英国，肺癌是第三大常见癌症类型，也是癌症死亡的主要原因。约85%的肺癌患者患有非小细胞肺癌（NSCLC），并且是从未吸烟患者中最常见的癌症类型。单独来看，“从未吸烟者”的肺癌是全球第五大癌症死亡原因。

非小细胞肺癌中最常见的基因突变涉及表皮生长因子受体(EGFR)基因，该基因使癌细胞生长更快。在英国，约10%-15%的非小细胞肺癌病例存在EGFR基因突变，尤其是在从未吸烟的患者中。

生存取决于癌症的分期，仅有约三分之一的 IV 期 NSCLC 患者和 EGFR 突变患者能够存活三年。

针对这种突变的肺癌疗法，即EGFR抑制剂，已经存在了15年多。然而，虽然一些患者的癌症肿瘤在EGFR抑制剂治疗后有所缩小，但其他患者，尤其是那些携带p53基因（该基因在抑制肿瘤方面发挥着作用）突变的患者，对这种治疗没有反应，生存率也低得多。但科学家和临床医生一直无法解释其中的原因。

为了找到答案，研究人员重新分析了阿斯利康最新EGFR抑制剂奥希替尼的试验数据。他们分析了EGFR突变患者或EGFR和p53突变患者的基线扫描和治疗数月后进行的首次随访扫描。

研究团队比较了扫描结果中的每个肿瘤，其数量远超原始研究。他们发现，在仅携带EGFR突变的患者中，所有肿瘤在治疗后均缩小。但在同时携带两种突变的患者中，一些肿瘤缩小，另一些则增大，这表明药物对肿瘤迅速产生耐药性。这种类型的反应，即单个患者体内部分而非所有癌症区域在药物治疗后缩小，被称为“混合反应”，这对肿瘤科医生治疗癌症患者提出了挑战。

为了探究为何这些患者的某些肿瘤更容易产生耐药性，研究小组随后检测了同时携带EGFR和p53突变的小鼠模型。他们发现，在这些小鼠的耐药性肿瘤中，更多的癌细胞基因组负荷翻倍，使它们拥有所有染色体的额外拷贝。

研究人员随后在实验室中用EGFR抑制剂治疗肺癌细胞，其中一些细胞仅携带一种EGFR突变，而另一些细胞同时携带两种突变。他们发现，在暴露于该药物五周后，同时携带双重突变和双重基因组负担的细胞中，有显著更高比例的细胞增殖为对该药物产生耐药性的新细胞。

伦敦大学学院和弗朗西斯·克里克研究所的查尔斯·斯旺顿教授表示：“我们已经证明了为什么p53突变与非吸烟肺癌患者的生存率较低相关，这种突变是EGFR和p53突变的共同作用，导致基因组发生复制。这增加了通过染色体不稳定性产生耐药细胞的风险。”

非小细胞肺癌患者已接受EGFR和p53突变检测，但目前尚无检测全基因组重复的标准检测方法。研究人员正在研究开发一种可用于临床的诊断检测方法。

伦敦大学学院的克里斯平·海利博士（Dr Crispin Highley）兼伦敦大学医院肿瘤顾问医生表示：“一旦我们能够识别出携带EGFR和p53突变且肿瘤呈现全基因组重复的患者，我们就能更有针对性地治疗这些患者。这可能意味着更密集的监测，更早地进行放疗或消融治疗以靶向耐药性肿瘤，或者更早地将奥希替尼等EGFR抑制剂与其他药物（包括化疗）联合使用。”