“微生物对抗忧郁”：呵护肠道菌群有助于缓解抑郁和焦虑

《自然》杂志的一篇新综述文章总结了近年来我们对肠脑轴的理解，并提出了一个简单的观点：情绪与微生物群息息相关——益生菌和其他“精神益生菌”干预措施的大规模临床试验即将面世。从粪便移植（FMT）到特定菌株的胶囊和饮食计划，方法多种多样；问题不再是“它有效吗？”，而是“谁有效？”、在什么情况下有效以及通过什么方式有效。

研究背景

抑郁症和焦虑症仍然是导致残疾的主要原因，而标准的治疗方法——心理治疗和药物治疗——并不能帮助所有人，而且往往无法提供完整的答案。在此背景下，“肠脑轴”的概念近年来得到了加强：微生物群形成代谢产物，调节免疫力，并通过迷走神经和激素轴影响应激反应和神经递质系统。这种联系似乎并不奇怪：在动物中，微生物群的移植会改变行为；在人类中，微生物群落的组成和功能与症状的严重程度相关。

临床上出现了三类干预措施。最广泛的工具是营养，重点是全食物、纤维和多酚：这是益生元的“燃料载体”，为有益微生物提供能量，并且是相对安全的基础。更有针对性的工具是益生菌/“精神益生菌”：能够影响炎症、神经递质的合成和代谢以及应激轴的菌株。最后，“彻底重置”是微生物群移植（FMT），它在难治性抑郁症的小规模试验中已经显示出令人鼓舞的迹象，但需要严格的安全和筛选方案。

与此同时，科学仍在揭示其因果关系和机制。“健康微生物群”在不同人身上可能存在差异，其临床效果通常并非由其分类组成决定，而是由其功能决定——即其产生的分子。因此，多组学检测（代谢物、细胞因子、应激激素）和患者分层有望：哪些人适合以饮食为基础，哪些人需要益生菌辅助治疗，哪些人需要更彻底的干预。

主要的局限性也显而易见：样本量小、方案异质性、菌株和剂量缺乏标准化、生物标志物的可重复性有限。下一步是开展大规模随机研究，并采用并行机制，以确定哪些干预措施以及针对哪些亚组患者能够真正改善疗效——无论是作为独立的情绪调节剂，还是作为标准疗法的补充。

研究已经表明

• 菌群移植 (FMT)
  针对难治性抑郁症患者的早期小规模试验显示出令人鼓舞的迹象，一些参与者报告了快速且显著的改善，尽管效果因人而异。目前，针对抑郁症、双相情感障碍、强迫症和注意力缺陷多动症的多项 RCT 正在进行中。
• 益生菌作为辅助疗法
  一项对7项随机对照试验（RCT）的荟萃分析发现，益生菌在标准治疗中添加可改善症状，但单独使用无效。一项针对对抗抑郁药物反应不完全的患者开展的先导性随机对照试验显示，补充多菌株益生菌8周后，抑郁和焦虑症状的减轻效果优于安慰剂。
• 饮食作为“广泛的关键”
  地中海式饮食干预减轻了抑郁症状；其逻辑很简单：膳食纤维和多酚是微生物（益生元）的“燃料”，从大角度重塑生态系统。

微生物如何与大脑“对话”

动物研究已将微生物群与抑郁-焦虑表型联系起来；人类的相关基础也正在积累。存在多种沟通渠道，它们同时发挥作用：

• 免疫系统：微生物“校准”炎症和细胞因子水平。
• HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）轴：对应激反应和皮质醇的影响。
• 迷走神经：从肠神经系统到大脑的直接“电线”。
• 微生物代谢物：短链脂肪酸可以穿透血脑屏障，而其他脂肪酸可以改变神经递质和生长因子的合成。

重要的是：菌群组成并非一切。即使菌群组成略有变化，其功能（产生的分子）也可能发生显著变化；因此，科学家们正在转向多组学：对基因、蛋白质、代谢物和免疫标记物进行联合分析。

哪种方法效果更好——“彻底重启”还是发现问题？

• FMT 提供了一种“硬重置”，但很难知道是哪些微生物起了作用。
• 精神益生菌可能是治疗目标：在一项试验中，一种芽孢杆菌菌株（能产生多巴胺和去甲肾上腺素）可以增强SSRI类药物的效果，而SSRI类药物主要通过血清素发挥作用。这种机制上的互补性是将益生菌视为辅助疗法而非替代疗法的原因之一。

瓶颈在哪里（以及为什么现在运行胶囊还为时过早）

• 样本量小，生物标志物噪声大。许多研究发现，细胞因子和脑源性神经营养因子（BDNF）均未发生变化——信号被淹没在多变性之中；因此，需要开展具有明确机制的大规模随机对照试验。
• 不存在“单一的健康微生物群”。不同的人有不同的“规范”，并且不同物种的功能经常被“复制”，这使得标准化变得困难。
• 资金和动力。益生菌很难申请专利，利润率低于制药公司——如果没有政府支持和慈善捐助，大型机制性随机对照试验很难获得资金。

这对未来几年的诊所意味着什么

• 患者分层：多组学面板（微生物代谢物、免疫和激素标志物）将有助于预测对抗抑郁药和精神益生菌的反应并选择组合。
• 以饮食为基础，以益生菌为助推器：食物广泛地改变生态系统，胶囊则局部地改变生态系统；它们结合起来比单独使用效果更好。
• 联合治疗方案：“抗抑郁药 + 多巴胺/去甲肾上腺素阻断剂”的理念在焦虑性抑郁症中看起来很有前景，因为 SSRI 通常“较弱”。

现在需要注意什么（根据研究人员的说法）

• 我们需要大型 RCT 来同时收集机制数据（免疫标志物、神经递质、代谢物、神经影像学）。
• 微生物群管理不能替代治疗。目前最有说服力的证据是辅助疗法（饮食/益生菌联合标准治疗）。
• 个性化是不可避免的：效果取决于最初的微生物概况、生活方式和遗传。

作者评论

《自然》杂志文章的作者们对此持谨慎乐观的态度：肠脑连接的研究已经超越了“奇特”阶段，但在应用于日常临床实践之前，它需要一个更严谨、更机械的基础。他们的核心观点是：

• 并非“幸福药丸”，而是一种调节剂。微生物组是影响抑郁和焦虑的杠杆之一，但不能取代心理治疗和药物治疗。预期辅助治疗（饮食/精神益生菌加标准治疗）能带来最大益处。
• 从组成到功能。焦点从“肠道内生活着什么”转向“它起什么作用”：代谢物、免疫和激素回路、迷走神经的激活。这需要多组学面板和随机对照试验（RCT）中机制的并行收集。
• 个性化治疗不可避免。不存在“单一的健康菌群”；饮食、益生菌或 FMT 的疗效取决于基线菌群状况、生活方式和遗传因素。未来很可能会转向分层方案，甚至“N-of-1”方案。
• 益生菌作为增强剂，而非单独使用。在荟萃分析中，最佳信号是菌株被添加到治疗中（例如，补充血清素抗抑郁药，并作用于多巴胺/去甲肾上腺素或炎症）。
• FMT——仅在严格规定下进行。FMT 有潜力，但它是一种“繁重”的工具，对安全性和供体筛选有严格要求；FMT 的适用范围是大型 RCT，而非免费使用。
• 监管和资金是真正的障碍。活体药物很难获得专利和标准化；如果没有政府资助和对活体生物治疗产品的明确规定，进展可能会很缓慢。
• 与患者沟通至关重要。必须正确设定预期：病情改善是可能的，但程度有限，并非人人适用；自行取消标准治疗存在风险。

结论

肠道微生物与心理健康之间的联系已不再陌生，而是临床研究的一个充满希望的方向。目前，最现实的方案是以饮食+益生菌作为治疗的补充，并随后根据多组学数据进行个性化治疗。下一步是开展大规模机制性随机对照试验，以揭示哪些微生物以及在哪些情况下有助于缓解抑郁和焦虑。

来源：Simon Makin。为何滋养肠道菌群可以缓解抑郁和焦虑。 《自然》（展望），2025年8月18日。doi ：https://doi.org/10.1038/d41586-025-02633-4