研究揭示了导致银屑病皮肤炎症的相关生物通路

一项新研究发现了一种生物途径——体内一系列相互关联的反应——导致银屑病这种皮肤病的炎症。该研究的作者表示，这些发现将有助于更好地治疗所有炎症性皮肤病，包括特应性皮炎和过敏性皮炎，以及一种名为化脓性汗腺炎的疖子。

炎症是身体对刺激和感染的自然反应，但如果不加以控制，就会导致这些皮肤病特有的红色、鳞状、发痒的病变。

纽约大学朗格尼健康中心的首席研究人员发现，白细胞介素-17 (IL-17) 通路（其活性被现有的抗炎药物阻断）可激活银屑病中的一种名为缺氧诱导因子 1-α (HIF-1-α) 的蛋白质。研究人员表示，IL-17 长期以来一直被认为在炎症中活跃，但 HIF-1-α 的作用在此之前一直不清楚。

研究小组还发现，HIF-1α能使炎症皮肤细胞更积极地分解糖分以获取能量，保持它们代谢，并产生一种名为乳酸的副产物。当炎症T细胞消耗乳酸时，它会触发IL-17的产生，从而加剧炎症。

研究结果显示，在银屑病患者的皮肤样本中，IL-17 和 HIF-1α 周围的基因活性测量值相似，表明这两个因素之间存在关联。在诱导银屑病小鼠中进行的实验表明，随后使用一种名为 BAY-87-2243 的实验药物（该药物可以阻断 HIF-1α 的作用）治疗，炎症性皮肤病变得以消退。

此外，10 名使用抗炎药物依那西普成功治疗的患者的皮肤样本显示 IL-17 和 HIF-1alpha 活性均降低，这表明阻断 IL-17 也会阻断 HIF-1alpha。

“我们的研究结果表明，HIF-1alpha 激活是牛皮癣中代谢功能障碍的一个关键驱动因素，而它的作用是由另一种关键的炎症信号分子 IL-17 触发的，”该研究的主要作者、纽约大学格罗斯曼医学院病理学和医学系副教授、罗纳德·佩雷尔曼皮肤病学系副教授 Shruti Naik 博士说。

还对五名牛皮癣患者的皮肤样本进行了额外实验，他们的健康和发炎的皮肤分别用 BAY-87-2243 或现有的外用药物组合（卡泊三醇和二丙酸倍他米松）治疗。

研究人员随后比较了炎症基因活性的差异，以此作为衡量其疗效的标准，发现HIF-1α抑制剂的效果比现有的局部治疗药物更显著。具体而言，对HIF-1α疗法有反应的皮肤样本中有2698个基因存在差异表达，而接受标准疗法治疗的皮肤样本中有147个基因存在差异表达。

对另外24名接受IL-17A阻断药物苏金单抗治疗的银屑病患者的皮肤样本进行基因分析后发现，与9名未患银屑病的健康患者的HIF-1α基因活性相比，HIF-1α相关基因的活性仅下降而非上升。研究人员认为，这表明阻断HIF-1α的作用依赖于阻断IL-17。

进一步的小鼠实验表明，阻断皮肤对糖（葡萄糖）的吸收可通过限制葡萄糖代谢（即糖酵解）来减缓银屑病的生长。炎症T细胞数量和IL-17水平降低。在银屑病皮肤细胞培养物中，暴露于糖酵解抑制剂2-DG后，乳酸（糖酵解的主要副产物）水平也降低。

使用含有乳酸脱氢酶（可分解乳酸）的护肤霜直接抑制银屑病小鼠的乳酸生成，也能减缓皮肤疾病的进展，减少炎症γδT细胞数量，降低IL-17活性。γδT细胞已被证实能够吸收乳酸并利用其产生IL-17。

“我们的研究结果表明，阻断 HIF-1alpha 的作用或其糖酵解代谢支持可能是抑制炎症的有效疗法，”Naik 补充道，他也是纽约大学朗格尼分校 Judith 和 Stuart Colton 自身免疫中心的副主任。

“HIF-1alpha 作用减弱或抑制的证据也可以作为其他抗炎疗法正在起作用的生物标志物或分子特征，”该研究的共同作者、纽约大学格罗斯曼医学院医学助理教授 Jose W. Sher 博士说。

Sher 同时也担任纽约大学朗格尼医学中心银屑病关节炎中心和 Judith and Stuart Colton 自身免疫中心的主任。他表示，研究团队计划开发能够阻断 HIF-1alpha 和乳酸在皮肤中作用的实验性药物，“以终止 IL-17 引发的皮肤病炎症的恶性循环。我们的研究极大地拓展了治疗方案的可能性。”

Naik 强调，虽然许多现有的银屑病疗法，包括类固醇和免疫抑制药物，可以减轻炎症和症状，但并不能治愈这种疾病。她表示，在临床试验开始之前，需要进行更多实验来确定哪种实验药物在抑制 HIF-1alpha 方面效果最佳。Naik 和本研究共同第一作者 Ipsita Subudhi 和 Piotr Konieczny 已提交专利申请（美国申请号 63/540,794），申请一种基于抑制 HIF-1alpha 的研究成果的炎症性皮肤病疗法。

据估计，超过800万美国人和1.25亿全球人患有银屑病。这种疾病对男性和女性的影响相同。

研究结果发表在《免疫》杂志上。