生酮饮食可提高胰腺癌治疗效果

加州大学旧金山分校 (UCSF) 的科学家发现了一种杀死小鼠胰腺癌的方法，即让小鼠进行高脂肪或生酮饮食并进行癌症治疗。

该疗法阻断了脂肪代谢，而脂肪代谢是癌细胞的唯一能量来源，同时小鼠保持生酮饮食，肿瘤停止生长。

研究小组在《自然》杂志上发表了这一发现，他们试图了解身体在禁食期间如何管理脂肪的生存。

“我们的研究结果直接引导我们了解最致命的癌症之一——胰腺癌的生物学原理，”加州大学旧金山分校泌尿外科和细胞与分子药理学系教授兼美国癌症协会研究员、该论文的资深作者 Davide Ruggiero 博士说。

Ruggiero 的团队首先弄清楚了一种名为真核翻译起始因子 4E (eIF4E) 的蛋白质是如何在禁食期间改变人体新陈代谢以燃烧脂肪的。当动物进行生酮饮食时，eIF4E 也会启动同样的开关。

他们发现，一种名为eFT508的新型抗癌药物（目前正在临床试验中）可以阻断eIF4E和生酮途径，从而阻止人体代谢脂肪。当科学家们在胰腺癌动物模型中将该药物与生酮饮食结合使用时，癌细胞开始“饿死”。

“我们的研究结果揭示了一个弱点，可以用一种我们已知对人体安全的临床抑制剂来治疗。我们现在有令人信服的证据表明，饮食与现有的癌症治疗方法相结合可以精准靶向肿瘤，”鲁杰罗说。

在电池中使用不同类型的燃料

人们可以数周不吃东西而存活，部分原因是身体会燃烧储存的脂肪。

在禁食期间，肝脏会将脂肪转化为酮体，以替代人体正常的能量来源——葡萄糖。Ruggiero 的研究团队发现，即使肝脏暂停其他代谢活动，eIF4E 在肝脏中的活性也会增强，这表明该因子参与了酮体的生成，这一过程被称为生酮作用。

“几个世纪以来，禁食一直是各种文化和宗教习俗的一部分，被认为有助于健康，”Ruggiero实验室博士后研究员、该研究第一作者杨浩军博士说道。“我们发现禁食可以重塑基因表达，这为这些益处提供了潜在的生物学解释。”

通过追踪禁食期间各种代谢途径的变化，科学家发现，eIF4E 是由游离脂肪酸激活的，游离脂肪酸由脂肪细胞在禁食开始时释放，以便身体有东西可消耗。

“人体用来提供能量的代谢物在禁食期间也会被用作信号分子，”鲁杰罗说。“作为一名生物化学家，看到代谢物发挥信号作用是最令人惊奇的事情。”

当实验动物被喂食主要由脂肪组成的生酮饮食时，肝脏也会发生同样的变化——燃烧脂肪产生酮体，同时 eIF4E 活性增加。

就在那时，“灯泡”亮了。

“一旦我们了解了这条途径是如何运作的，我们就看到了干预的机会，”鲁杰罗说。

胰腺癌的致命弱点

科学家最初使用一种名为eFT508的抗癌药物治疗胰腺癌，该药物可以抑制eIF4E，试图阻止肿瘤生长。然而，胰腺肿瘤仍在继续生长，并消耗葡萄糖和碳水化合物等其他能量来源。

科学家们知道胰腺癌可以依靠脂肪存活，而且脂肪燃烧时eIF4E会变得更加活跃，因此他们首先让这些动物进行生酮饮食，迫使肿瘤只消耗脂肪，然后使用抗癌药物。在这种情况下，药物切断了癌细胞唯一的营养来源，肿瘤随之缩小。

鲁杰罗与加州大学旧金山分校细胞与分子药理学教授凯文·肖卡特博士于2010年代合作开发了eFT508，并在临床试验中展现出一些潜力。但现在，我们找到了一种更有效的方法来使用它。

“长期以来，研究领域一直在努力将饮食与癌症及其治疗紧密联系起来，”鲁杰罗说。“但要想有效地将这些因素联系起来，就必须了解其中的机制。”

其他形式癌症的治疗需要不同的饮食和药物组合。

“我们预计大多数癌症都有其他弱点，”鲁杰罗说。“这为通过饮食和个性化疗法治疗癌症的新方法奠定了基础。”