RSPO2：转移性前列腺癌的新“引擎”

一项新研究表明，RSPO2 基因变异在相当一部分转移性前列腺癌患者中发生，并且与病情更具侵袭性相关。RSPO2 可增强上皮-间质转化 (EMT) 程序，与“雄激素非依赖性”亚型相关，并可促使肿瘤对激素治疗产生抵抗力。该研究发表于《Oncotarget》杂志。

背景

• 为何再次关注Wnt信号？ Wnt/β-catenin通路是肿瘤可塑性、迁移和耐药性的关键驱动因素之一。R-spondin家族蛋白（RSPO1-4）通过抑制E3连接酶RNF43/ZNRF3，从而“保留”膜上的Wnt受体，增强经LGR4/5/6受体的Wnt信号；RSPO已被描述为具有LGR依赖性和替代性信号放大机制。这使得RSPO成为极具前景的致癌调节剂。
• 在前列腺中，“核心Wnt”突变很少见，这表明存在旁路通路。历史上，前列腺癌中仅约5%的肿瘤存在直接的CTNNB1（β-catenin）突变；APC突变也不占主导地位。因此，人们对Wnt“附加元件”（例如RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3）产生了兴趣，因为它们可以在没有经典突变的情况下激活该通路。
• 临床背景：避免雄激素依赖。目前的治疗基于雄激素受体 (AR) 阻断，但一些肿瘤在治疗压力下会转变为 AR 非依赖性表型（包括双阴性前列腺癌，DNPC）。DNPC 的特征是向 Wnt/β-catenin、HGF/MET 和 FGF/MAPK 方向转变——这与转移和耐药性相关。
• RSPO2 为何成为众矢之的：一项针对大量转移性前列腺癌队列的新分析对 RSPO 家族进行了正面比较。结果表明，RSPO2 变异比其他 RSPO 和一些 Wnt 淋巴结更常见，并且与更具侵袭性的病程相关——这使得 RSPO2 成为驱动疾病进展的候选基因。这些发现已在Oncotarget 的原始论文中概述，并已在《新闻医学》杂志上发表。
• 该领域的治疗意义及局限性。靶向 Wnt/RSPO 的想法颇具吸引力（例如 WNT974/LGK974 等 PORCN 抑制剂或针对 Frizzled 的抗体），但临床试验常常受到毒性（包括骨事件）和狭窄治疗窗口的限制——这促使我们寻找更多“靶点”，例如 RSPO2。
• 药物设计的基础。近期对LGR4–RSPO2–ZNRF3的结构研究揭示了复合物如何重排构象并释放Wnt信号，为设计针对RSPO模块的抗体/抑制剂提供了分子线索。

他们做了什么？

科学家分析了包括SU2C-2019在内的大量原发性和转移性前列腺癌基因组队列，并将R-spondin家族的四个成员（RSPO1/2/3/4）与Wnt/β-catenin通路的关键成分（APC、CTNNB1）进行了比较。随后，他们在实验室模型中测试了RSPO2的作用：信号通路的表达、增殖、EMT标记基因，以及RSPO2蛋白与其他R-spondin蛋白的结构差异。

主要结果

• RSPO2 是变异最频繁的家族成员。在转移性前列腺癌中，约 22% 的 SU2C 患者发现 RSPO2 扩增，这一频率高于 CTNNB1 变异的频率，与 APC 相当/更高。总体而言，在 16 个数据集中，RSPO2 是变异最频繁的家族成员。
• 生存期较差且伴有“恶性”特征。RSPO2 扩增携带者具有更不利的参数（无病生存期/无进展生存期）、更高的 TMB 和非整倍体；RSPO2 扩增在转移性肿瘤中比在原发性肿瘤中更常见。
• 触发“迁移模式”。在细胞模型中，RSPO2 的过度表达增强了 EMT 通路和转录因子 ZEB1/ZEB2/TWIST1；在相同条件下，CTNNB1 的过度表达并未观察到这种效果。
• 从AR依赖转变。根据转录组数据，RSPO2与雄激素受体（AR）活性和AR亚型标志物呈负相关，相反，与“双阴性”亚型（DNPC）的信号传导和特征因子呈正相关，DNPC不依赖于AR，通常与治疗抵抗有关。

为什么这很重要？

几十年来，转移性前列腺癌的治疗一直以雄激素受体阻断剂为基础。但有些肿瘤（包括DNPC）会发展出AR非依赖性行为，而替代通路（FGF/MAPK、Wnt等）则占据主导地位——这些肿瘤对标准抗雄激素药物的反应更差。这项新研究将RSPO2添加到这种转变的潜在驱动因素列表中，并解释了为何某些患者的前列腺癌更具转移性且对治疗具有耐药性。

简单介绍：什么是 RSPO

R-spondin 蛋白 (RSPO1-4) 是 Wnt 通路的分泌调节剂：它们通过 LGR4/5/6 受体和 ZNRF3/RNF43 连接酶，增强膜上 Wnt 受体的可用性，从而增强 β-catenin 信号传导。RSPO2/RSPO3 被认为是最活跃的，甚至可以在经典的 LGR 依赖机制之外发挥作用。在肿瘤学中，RSPO 重排和过表达已在多种肿瘤类型中得到描述。

这能给患者带来什么？

• 新靶点。RSPO2 是一种分泌蛋白；作者明确指出，阻断抗体或类似药物可能有助于抑制 RSPO2 依赖性肿瘤，并可能补充/取代目前仍有限的 Wnt 靶向方法。
• 分层生物标志物。RSPO2扩增/超负荷可能有助于识别存在AR非依赖性病程风险的患者，对于此类患者，应尽早考虑其他联合治疗方案并进行更密切的监测。这需要临床验证。

限制

这主要是在大队列中开展的关联分析以及体外实验。这项工作仍需临床验证：RSPO2 抑制在多大程度上真正改善了生存率，以及如何在人体中安全地靶向该节点。

来源：Oncotarget主要文章（发表于 2025 年 7 月 25 日）和新闻文章（2025 年 8 月 11 日）；RSPO 在肿瘤学中的作用综述；关于 AR 非依赖性/DNPC 前列腺癌亚型的材料。https ://doi.org/10.18632/oncotarget.28758