胚胎如何“咬”入母体组织：首次实时拍摄人类植入的机制

来自巴塞罗那（IBEC、Dexeus Mujer）和特拉维夫的科学家首次实时三维展示了人类胚胎如何附着在“子宫支架”上，并真正地牵引和重塑周围组织。为此，他们构建了一个可变形的体外平台（胶原蛋白/ECM凝胶），并将牵引力显微镜直接应用于活体人类和小鼠胚胎。关键发现：力的模式因物种而异，而胚胎本身具有机械敏感性：它们通过重塑细胞骨架和改变生长方向来响应外部机械信号。

研究背景

着床是人类生殖的“瓶颈”：自然受孕和体外受精（IVF）尝试都在这个阶段失败。同时，人类着床是间质性的：胚胎并非简单地“粘附”，而是完全嵌入子宫内膜——这是一个生化和机械上复杂的过程，但直到最近才在人类生命系统中观察到。因此，粘附和侵袭的机制仍然是一个“黑匣子”，人们通常基于间接标记或动物模型数据得出结论。

经典的着床生物学在很大程度上依赖于小鼠，但不同物种之间存在根本差异，从囊胚方向到着床深度以及细胞力模式。在小鼠中，着床更“浅”，组织位移优先方向；而在人类中，着床明显具有侵入性，胚胎周围有多处牵引力。这些差异表明，小鼠模型并不总是适用于人类，尤其是在力学方面。因此，需要在可变形环境中直接观察人类胚胎。

这项技术突破得益于可变形二维/三维基质（胶原蛋白/细胞外基质）与牵引力显微镜以及长期高频成像技术的结合。这种“人工子宫”能够真实地观察和测量胚胎如何牵引、重构和“钻入”周围组织，以及胚胎如何对外部机械刺激（机械敏感性）做出反应。这为评估植入潜力的新标准以及优化胚胎移植条件开辟了道路。

其应用背景如下：如果环境的机械特性和胚胎受力模式与植入成功率相关，那么在体外受精（IVF）中，就可以有针对性地选择基质的硬度/成分，考虑植入的时间窗口，甚至可以使用“力”指标作为额外的选择标记。同时，这些平台将有助于解释早期流产的比例，即当生物化学反应“正常”但粘附力学不正常时。所有这些使得对人体植入的直接3D观察不仅仅是一个精美的视频，更是一个生殖医学的新工具。

为什么这很重要？

植入失败是导致不孕不育的主要原因之一，占自然流产的60%。尽管体外受精（IVF）在生物化学方面取得了进展，但人类胚胎植入的机制仍然是一个“黑匣子”。一种新的方法使我们能够观察胚胎植入的受力和轨迹，并为改善胚胎选择和移植条件提供依据。

如何完成

研究人员组装了一个“人造子宫”——一个柔软、透明且可变形的环境，其中类似组织的基质在胚胎力的影响下会发生明显的位移。接下来，研究人员对纤维位移进行了连续显微镜观察和计算机分析。

• 2D 和 3D 平台：在 3D 中，胚胎立即嵌入基质中（附着阶段被“绕过”），这使得人们能够看到钻入组织厚度的过程。
• 3D 环境下的高“存活率和穿透力”：约 80% 的成功入侵（受玻璃距离限制）。
• 牵引图和数字体积相关性显示了胚胎周围位移的幅度和方向 - 本质上是力随时间的“印记”。

究竟发现了什么（简要并逐点说明）

1）物种特异性植入机制

• 人类：胚胎插入基质，产生多个牵引点并形成自身周围放射状均匀位移；侵入深度可达 200 µm。
• 小鼠：胚胎主要扩散在表面，具有明显的主位移方向。

2）胚胎感知环境的力学

• 外力→答案：在人类胚胎中 - 募集肌球蛋白和定向细胞伪足；在小鼠中 - 植入/生长轴朝向外力源旋转（PD轴的方向）。
• 机械敏感标记：在小鼠中，滋养层细胞中的 YAP 定位发生变化；这共同表明存在机械敏感反馈回路。

3）强度与植入成功率的关系

• 胶原蛋白置换较少→人类胚胎植入进展较差。
• 整合素——强度的“耦合器”：小鼠中的 RGD 肽阻断/Src 抑制可减少植入深度/面积。

实施情况是什么样的？

• 在二维和三维平台上，胚胎周围形成了不断增长的纤维位移“光环”；牵引图脉动，就好像胚胎正在“扫描”周围环境一样。
• 在玻璃上，人类胚胎形成扁平的突起，但在柔软的基质中，它会保持更球形的状态，并且生长得更深——就像活组织一样。

这对实践有何影响（不仅对 IVF 有前景）

这个想法很简单：植入不仅涉及“受体化学”，还涉及粘附和牵引的力学原理。这意味着我们可以优化：

• 培养/植入潜力测试期间的材料和培养基硬度；
• 胚胎选择的新标记——基于“智能”矩阵中的位移轨迹和幅度；
• 子宫训练/调节（例如通过温和的机械提示）可在不进行积极干预的情况下改善粘连。

注意：体外实验并非“在子宫内”。但外部机械信号改变植入方向/轴的排列方式，为个性化胚胎移植开辟了道路。

限制

• 离体模型没有考虑真实子宫内膜的免疫、激素和血管动态；
• 基质胶/胶原蛋白定义了一组特性（刚性、粘弹性、成分），很难通过一个参数来改变它们；
• 由于人体研究的伦理限制（最长14天的观察期），长期观察受到限制。然而，该模型与已知的体内植入模式（人类间质植入 vs. 小鼠浅表植入）高度一致，增强了其可信度。

结论

人类胚胎主动地“拉”和“钻”入母体组织，来自环境的机械信号可以重塑其行为。人类和小鼠的受力模式和着床策略不同——这或许可以解释为什么小鼠模型并不总是能预测人类胚胎着床成功。如今，力学已成为早期胚胎学和生殖医学领域中一个成熟的研究领域。

来源：Godeau AL等人。牵引力和机械敏感性介导人类和小鼠胚胎物种特异性着床模式。 《科学进展》 11(33): eadr5199 (2025年8月15日)。DOI ：10.1126/sciadv.adr519