疟疾疫苗可“像自然一样”训练免疫系统

科学家们在显微镜下（字面意义上）分析了R21/Matrix-M疫苗的抗体反应——该疫苗与世界卫生组织推荐用于预防儿童疟疾的疫苗相同。结果表明，该疫苗产生的抗体与自然感染后产生的抗体几乎相同，这些抗体针对的是寄生虫主要蛋白质（环子孢子蛋白，CSP）的关键区域，能够阻止子孢子进入细胞。分析显示，该抗体组具有“可识别的特征”：强烈倾向于IGHV3-30/3-33基因，突变较少（即快速反应），而且——一个额外的好处——能够交叉识别疫苗本身不包含的额外保护性表位。这有助于解释R21在感染早期的高效率。该研究发表在《实验医学杂志》上。

研究背景

• 我们为什么需要另一门“疟疾”科学？疟疾每年仍夺走数十万人的生命，其中大部分是非洲儿童。自2023年以来，世卫组织已推荐两种儿童疫苗：RTS疫苗、S/AS01疫苗和R21/Matrix-M疫苗。但为了使疫苗更加可靠和持久，不仅要了解“有多少抗体”，还要了解人体会产生哪些类型的抗体以及它们如何对抗寄生虫。
• RTS,S 和 R21 的目标是什么？两者都在寄生虫的“起始”阶段攻击同一个目标——子孢子表面的 CSP 蛋白。目标是在寄生虫进入肝细胞并发育之前将其拦截。R21 被设计为 RTS,S 的“升级版”：其颗粒含有更多的 CSP 抗原本身以及不同的佐剂（Matrix-M）。
• CSP 具有“重复”序列和“对接”区域。抗体的主要“粘性”是重复的 NANP 序列。不同 CSP 区域的连接处还有一个连接表位，该表位也容易受到重击——已知的单克隆抗体（例如 CIS43）可以识别该表位并强力中和孢子。
• 尚不清楚的是。我们知道R21疫苗接种后IgG滴度有所增加，并且在试验中保护率很高。但这种滴度背后的抗体“特征”是什么？它与自然感染后的反应相似吗？哪些抗体基因是普遍存在的（例如，在抗CSP抗体中常见的IGHV3-30/3-33家族）？这些抗体能否交叉靶向疫苗本身不存在的连接表位？这些都是需要仔细研究的问题，将决定疫苗保护的持续时间和广度。
• 为什么这种“血清学决战”现在如此重要？疫苗已被纳入大型项目（联合国儿童基金会采购，以及向非洲国家交付）。下一步是设计2.0：不仅关注滴度，还关注特定保护性抗体类型及其靶点。这需要研究抗体库的克隆组成、结构和功能，有时还需要在受控疟疾暴露（CHMI）条件下进行。这有助于了解R21疫苗的有效性，以及如何改进未来的候选疫苗。
• 这项工作的最终目的是：逐个分析R21/Matrix-M的抗体反应：包括哪些B细胞系，它们的抗体“成熟”程度如何，它们实际覆盖哪些表位——并将其与自然感染期间的情况进行比较。这样的“蓝图”是完善现有方案和研发下一代疟疾疫苗的路线图。

简而言之：疫苗已经存在并且有效，但为了使它们更加智能，我们需要了解那些在寄生虫入口处阻止其入侵的抗体的确切结构。这项新研究填补了这一空白。

他们到底做了什么？

• 他们选取了10名未患过疟疾的成年人，为他们接种R21/Matrix-M疫苗，并运用先进技术（BCR测序和抗体质谱分析，Ig-seq）将整个IgG“鸡尾酒”命名为CSP上NANP重复区（疫苗的主要靶点）。随后，他们让参与者接受受控疟疾激发（CHMI），以测试应答的持久性。
• 我们将疫苗接种后的血清学“谱系”与自然感染后的已知谱系进行了比较——它们有多相似？并分离了单克隆抗体（来自主要的IGHV3-30/3-33株系），并在体外和动物体内进行测试。

主要发现

• 几乎“如同自然界一般”。该疫苗诱导产生的一系列抗体，其关键特征与真正的疟疾反应几乎无异。这正是我们期望的优质疫苗：精准靶向，却无致病风险。
• 抗体库的“特征”。抗体反应呈现两极分化：IGHV3-30/3-33 细胞系占主导地位，通过体细胞突变实现的“成熟”程度极小。换句话说，人体无需长时间微调即可快速产生“正确”的抗体——这对于早期拦截寄生虫非常有用。此外，在 CHMI 治疗后，抗体组成几乎没有变化，这表明这种反应“保持原样”是合适的。
• 连接意外：尽管R21靶向NANP重复序列，但产生的一些抗体可以交叉识别CSP的连接表位，这是疫苗设计中缺少的另一个保护区域。这扩大了“命中区”，而无需添加新的抗原。
• 他们并非纸上谈兵。他们从抗体库中“挖掘”出典型代表（单克隆抗体），并证明它们能够在体外阻止子孢子入侵，并在体内预防寄生虫血症。也就是说，这些不仅仅是漂亮的光谱和图表——它们具有实际作用。

为什么这很重要？

• 有效性的机制解释。R21/Matrix-M 是世界卫生组织推荐的两种疟疾疫苗之一；现在更清楚的是，为什么它在早期阶段（寄生虫刚通过蚊虫叮咬进入人体时）能够提供良好的保护：抗体能够精准地、大量地攻击 CSP 的脆弱部位。
• 为下一代疫苗导航。我们了解哪些基因系最有可能“发挥作用”，它们如何识别表位，以及真正需要什么程度的突变。这些知识可用于免疫原的设计（包括针对寄生虫生命周期的其他阶段）。
• 血清学“标尺”作为工具。“结构血清学”方法——不仅测量滴度，还分析特定克隆及其结合几何结构——正在成为评估疫苗（不仅针对疟疾）的新标准。

有关 R21/Matrix-M 的一些背景信息

• 这是一种基于重组CSP的免疫原，并添加了Matrix-M佐剂；试验报告称，早期有效率约为77%，首次超过世卫组织的目标阈值。世卫组织已建议在2023-2024年在地方性流行地区的儿童中开展一项使用方案。
• 平行研究表明，R21 可形成多层次保护：高 IgG 滴度（主要是 IgG1/IgG3）、修复补体的能力以及 Tfh 辅助者的参与；也就是说，它不是“一个滴度数字”，而是一场团队游戏。

局限性和下一步

• 主要分析是针对未患过疟疾的成年人；需要在儿童和真正的地方性流行条件下进行确认（背景暴露可能会改变情况）。
• 到目前为止，我们已经获得了 NANP 重复和“连接”的超详细“图像”；CSP 的最终“脆弱性地图”将需要更多的结构数据以及与其他疫苗平台的反应的比较。
• 合乎逻辑的下一步是将这种“特征库”与实地研究中的实际保护进行比较：哪些谱系和表位与较低的疾病风险相关。

结论

21/Matrix-M 引发的抗体反应形式和目的都正确：克隆细胞被快速募集，能够“识别”关键的 CSP 区域，其效果几乎与自然感染时一样，从而有效地阻止了寄生虫的发生。这不仅仅是一种疫苗的好消息；它为更精准地构建下一代疟疾（及其他）疫苗提供了蓝图。