母体微生物群影响未来后代应激节点的发育

《激素与行为》杂志发表的一篇论文表明，肠道菌群设定了下丘脑室旁核（PVN）发育的参数，而PVN是应激反应的关键中枢。在无菌环境中饲养的小鼠，无论是在新生儿期还是成年期，PVN中的细胞数量都较少，但细胞核的体积并未发生改变（即细胞密度降低）。交叉喂养实验表明，这种影响甚至在出生前就已通过母体菌群预先设定。

背景

什么是室旁核（PVN）？它为什么重要？
下丘脑室旁核（PVN）是应激系统的“枢纽”：其CRH神经元触发下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，并影响行为、动机、水盐平衡和能量代谢。因此，PVN细胞组成的任何变化都可能改变应激反应和体内平衡。

微生物群与应激轴：经典数据
即使在“经典”实验中，也发现在无菌环境中（无菌，GF）饲养的小鼠中，HPA轴应激反应过度；而“友好”细菌（例如双歧杆菌）的定植可部分恢复这种表型。这是肠道微生物“调节”应激神经内分泌系统的第一个直接线索。

母体微生物群与胎儿大脑发育
后来研究发现，这种影响在出生前就已开始：孕妇体内微生物群的耗竭（抗生素/GF）会干扰胚胎中轴突发生基因的表达和丘脑皮质通路的形成；可能的介质是受微生物调控的代谢物，它们会向发育中的大脑发出信号。这已在《自然》杂志的论文中得到证实。

神经免疫“变速箱”：小胶质细胞。
肠道微生物驱动小胶质细胞的成熟和功能。小胶质细胞是大脑发育过程中的“园丁”，负责调节细胞凋亡/突触修剪和炎症反应。在缺乏微生物群的情况下，小胶质细胞处于不成熟状态，功能存在缺陷；恢复微生物群落可以部分挽救其表型。这为外周微生物群重塑神经回路提供了一种机制。

为什么现在要关注室旁核（PVN）？
PVN是下丘脑垂体前叶（HPA）的顶点，也是一个对早期压力源和营养线索敏感的节点。有证据表明，PVN^CRH神经元的活动不仅驱动皮质醇反应，还影响行为/动机；因此，PVN细胞结构的改变可能对压力适应力产生长期影响。

在这项研究之前，人们
已知 (a) 微生物组“旋转”下丘脑垂体-肾上腺轴 (HPA) 轴，以及 (b) 母体微生物组编程神经发育轨迹。但存在一个空白：PVN 中是否存在这种解剖学痕迹——细胞数量/密度是否会发生变化？“敏感窗口”何时打开（出生前还是出生后）？《激素与行为》杂志的研究填补了这一空白：在缺乏微生物组的情况下，小鼠在新生儿和成年期的 PVN 细胞数量会减少，但细胞核的体积不会改变；交叉喂养表明，编程在出生前就开始了。

意义与未来展望
如果母体微生物群在子宫内决定了PVN细胞密度，那么微生物群调节因素（母体饮食、抗生素、感染、益生菌/后生元）可能会影响后代应激轴的“调节”。进一步的研究需要：单细胞PVN谱（哪些神经元——CRH/AVP/OT——受到影响）、成人HPA功能和行为表型测试，以及测试特定代谢物（例如短链脂肪酸）作为肠道和发育中大脑之间信号分子的作用。

这是如何测试的？

作者比较了正常（定植）小鼠（CC）和不育小鼠（GF）的后代，并在出生后立即进行了交叉喂养：

• CC → CC（控制），
• GF → GF（不育母亲和不育幼崽），
• GF→CC（不育幼崽移植到正常母体）。

出生后第7天，GF→GF和GF→CC小鼠的PVN细胞数量低于CC→CC小鼠，而PVN体积保持不变，因此细胞密度降低。在成年GF小鼠中进行的第二项实验也证实了PVN细胞数量减少（体积保持不变）。结论有二：1）GF新生儿细胞死亡率增加会留下永久性痕迹；2）由于出生当天移植到“微生物”母体并不能纠正缺陷，因此母体微生物群在子宫内就已设定了发育轨迹。此外，还需注意的是，微生物群状态和性别会影响前脑的整体大小（GF小鼠更大；雌性小鼠更大），且各因素之间无相互作用。

为什么这很重要？

室旁核（PVN）是一个启动应激反应轴（HPA）的节点结构，参与调节自主神经功能、水盐平衡和营养。如果母体微生物群在出生前“改变”了室旁核中的神经元数量，这将为不断增长的“微生物群-大脑”链增加直接的解剖学联系，并有助于解释为什么早期因素（营养、抗生素、分娩）对成年后的抗应激能力和行为有如此显著的影响。该结果与先前关于微生物群对围产期神经元和小胶质细胞死亡影响的观察结果相符。

这不能证明什么（局限性）

• 这是一个小鼠模型：转移到人类需要谨慎。
• “细胞数量”的变化并不直接表明哪些神经元受到影响（例如 PVN 的 CRH 神经元）或功能如何变化（压力荷尔蒙、行为）。
• 具体机制尚不清楚：这些是微生物代谢物（短链脂肪酸等）、免疫信号，还是与胶质细胞的相互作用？仍需开展针对性实验。（已有文献指出这两种途径均存在。）

下一步是什么？

• 微生物群操作（包括选择性代谢物拯救）和 HPA 轴功能分析后的单细胞 PVN 转录组。
• 测试“敏感窗口”在多大程度上局限于宫内时期和出生后早期。
• 成年人的解剖变化和行为表型（压力反应、营养、睡眠）之间的关系 - 以及它们是否可以在以后被“修复”。

来源：《激素与行为》，2025年4月21日电子版；2025年6月印刷版（第172卷，第105742条）。作者：YC Milligan等人，佐治亚州立大学神经科学研究所。https ://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742