LM11A-31 药物在试验中延缓了阿尔茨海默病的进展

在最近发表在《自然医学》杂志上的一项研究中，科学家进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的 2a 期研究，以检验 LM11A-31 通过调节 p75 神经营养因子受体 (p75NTR) 治疗阿尔茨海默病 (AD) 的安全性和有效性。

晚发型AD是最常见的痴呆症，其特征是突触功能衰竭、退化和神经细胞丢失。尽管目前两种治疗AD的主要药物靶向异常淀粉样β蛋白或tau蛋白的积累，但它们仅能解决部分病理生理机制。另一种方法是靶向影响基础生物学通路的受体和信号网络。临床前研究表明，用一种新型小分子LM11A-31调节p75NTR，可以减少淀粉样蛋白和异常tau蛋白引起的突触丢失。

研究描述

在这项随机临床试验中，研究人员检查了 LM11A-31 是否可以通过调节人类的 p75NTR 来减缓阿尔茨海默病的进展。

研究参与者以1:1:1的比例，向242名患有轻度至中度哮喘的患者服用200毫克和400毫克剂量的LM11A-31口服胶囊或安慰剂，持续26周。参与者均已通过生物学方法确诊为阿尔茨海默病（脑脊液淀粉样β蛋白42 (Aβ42) 水平低于550 ng/L或Aβ42:β40比例低于0.89），诊断符合McKhann标准，简易精神病学检查量表 (MMSE) 评分为18至26分，老年抑郁量表 (GDS) 评分低于5.0分，改良哈钦斯基缺血量表 (HIS) 评分≤4.0分，正规教育年限≥8年，且既往认知能力下降≥6个月。

符合条件的参与者在入选研究前已服用乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEI) 或部分 NMDA 受体拮抗剂≥ 3 个月。他们未服用违禁药物，例如抗精神病药、苯二氮卓类药物、抗癫痫药、镇静剂、中枢活性抗高血压药、益智药（银杏除外）或含阿片类镇痛药。

研究的主要结局是安全性和耐受性，采用哥伦比亚自杀想法和行为严重程度评定量表 (C-SSRS)、生命体征、血压和血液学参数进行评估。结构磁共振成像 (cMRI)、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 和脑脊液 (CSF) 生物标志物用于评估次要认知结局。AD 指标包括苏氨酸 181 磷酸化 tau、总 tau 蛋白、Aβ40、Aβ42 和乙酰胆碱酯酶 (AChE) 活性。研究团队使用定制的神经心理学测试在基线、第 12 周和第 26 周评估次要认知结局。

研究成果

研究发现LM11A-31安全性高，耐受性良好，无显著安全隐患。最常见的不良事件包括头痛、腹泻、嗜酸性粒细胞增多和鼻咽炎，其中胃肠道问题和嗜酸性粒细胞增多是停药的主要原因。400毫克组的停药人数高于200毫克组和安慰剂组。MRI检查未发现任何安全隐患，包括淀粉样蛋白相关异常。两组患者的认知评分和淀粉样蛋白异常均无显著差异。

A. 双向混合模型协方差分析检验了治疗（药物或安慰剂）与时间（治疗前或治疗后）之间的相互作用。单尾t对比检验了相互作用假设（与安慰剂相比，药物可减缓病情进展），结果显示，与安慰剂组（cMRI，n = 66；PET，n = 62）相比，LM11A-31 治疗在药物组（cMRI，n = 127；PET，n = 121）中减缓了纵向退化（左图）和葡萄糖代谢减慢（右图）。显示这种相互作用的体素在人群特定皮层表面上以未校正的 P < 0.05 阈值（洋红色）显示。左半球和右半球分别显示在上行和下行。显示与假设不一致相互作用的脑区显示在补充资料中的图 7 中。
B. 在每种成像方式（cMRI，左图；FDG PET，右图）中，预先定义的易受攻击的AD脑区中体素总数（饼图总面积）显示，在未校正P < 0.01和P < 0.05的阈值越来越宽松的情况下，与假设相符（洋红色）或与假设不一致（黄色）的相互作用。蒙特卡洛模拟显示，与基于随机生成的cMRI和PET数据观察到的效应相符与与假设不一致的体素比例显著高于（每种方式的P < 0.001；双尾检验）。

与安慰剂组相比，LM11A-31 有效降低了脑脊液 Aβ42 和 Aβ40 的增幅。该药物还显示突触前蛋白生物标志物 SNAP25 的年平均百分比变化降低，突触后生物标志物 NG 的年平均百分比变化降低，表明突触前和突触后连接的丢失减缓。LM11A-31 还降低了 YKL40 的增幅，导致 MMSE 评分下降，ADAS-Cog-13 评分上升。该药物还减少了额叶和后顶叶皮质的灰质损失，并降低了内嗅皮质、颞叶皮质、海马、岛叶皮质和前额叶皮质等区域的葡萄糖代谢。

结论

研究得出结论，LM11A-31 对 p75NTR 的调节适合更大规模的临床试验。LM11A-31 达到了主要安全性终点，并且在轻度至重度 AD 患者中耐受性良好。结果表明，需要开展更长期的进一步研究，以评估小分子调节 p75NTR 作为 AD 疾病修饰疗法的潜力。研究表明，LM11A-31 显著影响了多种生物标志物，包括 Aβ40、Aβ42、SNAP25、NG 和 YKL40，表明病理进展减缓。未来的研究可能会评估其他神经胶质细胞健康指标。