科学家修订了帕金森病的分子机制

导致帕金森病中淀粉样蛋白沉积形成的蛋白质突触核蛋白在健康细胞中以聚合物形式存在，为了形成有毒的淀粉样蛋白沉积，它必须首先离开正常的蛋白质复合物。

神经退行性疾病通常与淀粉样蛋白的形成有关，淀粉样蛋白是神经细胞中错误折叠的蛋白质沉积物。蛋白质分子的正常功能完全取决于其空间排列或折叠方式，而蛋白质三维结构的紊乱通常会导致不同严重程度的疾病。折叠方式的改变会导致蛋白质分子相互“粘连”，并形成沉积物——淀粉样蛋白链，最终破坏细胞。

在帕金森病中，神经元中淀粉样蛋白沉积物（称为路易体）主要由α-突触核蛋白组成。长期以来，人们认为α-突触核蛋白以高度可溶的单体形式存在于健康神经元中，但当其三维结构被破坏（例如，由于突变）时，其分子就会开始不受控制地寡聚化——粘在一起形成复合物，形成淀粉样蛋白沉积物。

波士顿布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员表示，这是一个长期存在的误解。他们认为，健康细胞中并非含有单个突触核蛋白分子，而是含有较大且高度可溶的复合物。在这种状态下，突触核蛋白受到保护，不会发生不受控制的自粘附和沉淀。

突触核蛋白是如何长期愚弄科学界的？正如作者在《自然》杂志上所写，从某种意义上说，科学家们应该责怪自己。长期以来，突触核蛋白一直受到极其严苛的处理方法：其特征之一是耐热变性和化学洗涤剂。即使煮沸，它也不会凝固或沉淀。（每个人都知道蛋白质煮沸后会发生什么——就像煮鸡蛋一样。）很大程度上正因为如此，每个人都认为在活细胞中，突触核蛋白以高度溶解的单分子形式存在，不易寡聚化和沉淀。纯粹出于技术原因，在严苛条件下更容易从细胞中分离突触核蛋白，因此它总是以单体形式观察到，因为分子间相互作用被破坏了。但当科学家尝试使用更温和的方法从生物材料中提取这种蛋白质时，他们发现在健康细胞中，突触核蛋白以四聚体（即四个蛋白质分子连接在一起）的形式存在。

同样重要的是，研究人员使用人类血液和神经细胞来分离和研究突触核蛋白，而不是通过细菌获取蛋白质。实验表明，四聚体形式的蛋白质具有很强的抗聚集和沉淀能力：在整个为期10天的实验中，突触核蛋白四聚体没有表现出形成任何淀粉样蛋白的趋势。相反，突触核蛋白单体在短短几天后就开始形成特征性的簇，并在实验结束时形成了真正的淀粉样蛋白链。

因此，研究人员得出结论，为了沉淀，突触核蛋白必须首先单体化，留下四聚体复合物。这意味着有必要重新考虑帕金森病的常规治疗方法。如果之前所有的努力都是为了阻止突触核蛋白的聚合，那么根据目前的研究结果，有必要采取恰恰相反的行动：保持蛋白质处于“健康”的聚合物状态，并防止分子离开四聚体复合物，这样它们就没有机会随机粘在一起并形成臭名昭著的淀粉样蛋白沉积物。

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