禁食或可通过改变肠道微生物组帮助治疗 1 型糖尿病

自身免疫性 1 型糖尿病 (T1D) 不仅仅与胰岛素和血糖有关。越来越多的证据表明，肠道菌群与自身免疫性疾病的风险、病程和相关炎症有关。节食是调整菌群的最快方法之一，因此人们对治疗性禁食产生兴趣也就不足为奇了：它已经改变了健康人群和多种自身免疫性疾病的微生物组成和免疫回路。但迄今为止，T1D 患者的菌群究竟如何对禁食做出反应尚不清楚。《内分泌学前沿》上的一项新研究填补了部分空白，表明在医学监督下进行一周的禁食会显著且短暂地重塑 T1D 患者的菌群，这种转变使其更接近健康人的状况——而且令人惊讶的是，禁食与另一种自身免疫性疾病多发性硬化症 (MS) 的菌群部分重叠。

研究背景

1 型糖尿病 (T1DM) 是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统会破坏胰腺的 β 细胞。据估计，全球约有 900 万人患有此病。除遗传因素外，环境因素也会显著影响 T1DM 的风险和病程。近年来，肠道菌群已成为主要“嫌疑人”之一：T1DM 患者的肠道菌群组成和功能与健康人不同，甚至在发病前就已经出现菌群变化；更常见的是，肠道通透性增加，以及影响免疫力的代谢物（短链脂肪酸、维生素 A 衍生物、色氨酸等）的变化。所有这些都符合“肠道生态”可以改变免疫反应和自身免疫病程的观点。

饮食是影响微生物群的最快杠杆，因此人们对治疗性禁食和“后模拟”疗法的兴趣日益浓厚。在模型和健康志愿者中，长时间的禁食会重塑微生物组成；在动物实验中，反复循环的“模拟禁食饮食”减少了自身攻击性T细胞的数量，并支持了调节性T细胞；在多发性硬化症模型中也获得了类似的信号。然而，问题依然存在：1型糖尿病（T1D）患者的微生物群对禁食有何反应，以及此前在其他人群中描述的禁食“微生物特征”是否会重现。

安全方面也存在问题。历史上，长期饮食限制被认为对1型糖尿病 (T1D) 患者存在风险，因为存在低血糖/高血糖和酮症酸中毒的风险。然而，受控的安全数据正在积累：部分患者已安全完成斋月禁食，并且在医学监督下进行为期7天的禁食，未报告包括糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 在内的严重不良事件。这为制定严谨的临床方案打开了大门，其目标并非“饿死糖尿病”，而是研究短期、受控的干预措施，以了解其机制和潜在的辅助作用。

在此背景下，来自《内分泌学前沿》的试点研究提出了一个清晰的假设：如果“营养底物缺乏”是微生物群重组的一个强有力的、与疾病无关的驱动因素，那么为期一周的禁食应该会引发类似于健康个体和其他自身免疫性疾病患者所见的1型糖尿病（T1D）变化特征。下一步是测试这些变化的可重复性、持续时间，以及它们是否至少与临床参数（血脂、血压）的变化相关，以便决定是否进行更大规模、更长期的试验。

研究的结构（对象、内容和时间）

这项初步研究纳入了 19 名患有 1 型糖尿病的成年人（95% 为女性）和 10 名健康对照者。所有受试者均在住院环境中（不是医院，而是在观察下）接受了为期 7 天的治疗性禁食疗程：通过蔬菜汤、果汁和燕麦汤摄入约 200 千卡/天；水和凉茶则不受限制。收集粪便的时间分别为：第 0 天（之前）、第 7 天（之后立即）和第 150 天（之后约 5-6 个月）；通过 16S 测序评估微生物群的组成。另外，作者从 NAMS 关于 MS 的研究中增加了一个子样本：10 名 MS 患者接受了两周的禁食，间隔 6 个月（两次禁食之间 - 每日间隔窗口为 14 小时），禁食期间的饮食最多约为每天 400 千卡。

微生物群发生了什么变化——最主要的是

最显著的发现是：1型糖尿病患者的肠道菌群在饥饿后“跳跃”——根据β多样性指数，第7天的组成已经趋近于健康人群的水平，而对照组同一周的整体模式几乎没有统计学上的变化（可能是因为实验组规模较小）。到第150天，这种效应已经消退——稳定的“新平衡”并未出现。

按属细分，21个分类单元在1型糖尿病患者禁食后表现出不同的变化。虽然对照组的显著性较低，但变化的方向相同。例如：

• 减少：无杆菌属、梭菌属、颤螺菌科UCG-003；
• 生长：大肠杆菌/志贺氏菌、瘤胃球菌扭矩组、瘤胃球菌科 UBA1819。

在更细微的层面上（ASV，“几乎物种特异性”）：只有在DM1中，普通拟杆菌和一种普雷沃氏菌生长，而在对照组中，肠罗斯氏菌和许多其他ASV下降。总而言之，这证实了禁食会对微生物群产生短暂而有力的“点击”，具体细节取决于初始状态。

“饥饿特征”：1型糖尿病、多发性硬化症和健康个体中可重复的变化

与 MS 组进行比较，揭示了独立于疾病的微生物组“饥饿特征”。共有 7 个属朝着相同的方向变化：无杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属和毛螺菌科 UCG-001 减少，丹毒梭菌、大肠杆菌/志贺氏菌和艾森伯格菌增加 - 这也得到了非自身免疫人群的更大规模研究的证实。在第二阶段，MS 表现出很高的可重复性：在饥饿的两周内，大约一半显著的 ASV 都重复出现。这幅图与饥饿的一般生物学相吻合：“植物纤维爱好者”（许多毛螺菌科）减少，黏蛋白和糖胺聚糖破坏者（R. gnavus、R. twists、Hungatella）增加，转向宿主资源；艾森伯格菌与酮症有关，可能使用 β-羟基丁酸作为燃料。

这与健康指标有关吗？

作者将“细菌”变化与1型糖尿病（T1DM）和对照组的临床标志物变化进行了比较。经过多重比较调整后，他们获得了9个显著的关联。例如，颤螺菌科UCG-002与低密度脂蛋白（LDL）的动态变化相关，在对照组中也与高密度脂蛋白（HDL）和舒张压相关；丹毒梭菌（对照组）和隆布特菌（T1DM）的生长与血压下降同时发生；毛螺菌（Lachnospira）的生长与1型糖尿病患者尿液柠檬酸盐的下降同时发生。这些是相关性，而非因果关系，但它们与关于单个菌类对脂质和血管张力影响的文献相吻合。

这与饥饿的生理学有什么关系？

其逻辑很简单：当食物底物不足时，具有广泛代谢能力并能获取宿主资源（黏液（黏蛋白）、糖胺聚糖和酮体）的微生物就会获胜。因此，禁食自然会将生态系统从膳食纤维的活跃发酵菌（阿加索杆菌及其亲属是丁酸的大量生产者，它们“热爱”纤维）转变为“多面手”和“黏液吞噬者”。在其他群体中，类似的变化（包括阿克曼氏菌的生长）在禁食3-10天后已被描述；目前的研究表明，在1型糖尿病中，这一趋势保持不变。

这对于患有 1 型糖尿病 (T1D) 的人意味着什么？

• 这关乎的是微生物组，而不是用饥饿疗法“治疗糖尿病”。这些变化是短期的，主要与细菌的组成有关；目前还没有记录到5-6个月内稳定的长期“重组”。
• 安全是关键。在监测条件下，1型糖尿病患者可以进行为期七天的禁食（在初步研究中未观察到糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 的发生），并且有数据表明，在特定患者中，斋月禁食是安全的。但这并不是在家进行实验的理由——低血糖/高血糖以及酮症酸中毒的风险是真实存在的。
• 实际好处在哪里？研究人员提出了两个方向：（1）了解哪些分类单元与血压和血脂的改善相关；（2）测试是否可以通过“软”饮食措施（进食窗口、饮食成分）或益生菌/益生元来模仿饥饿特征，而无需整整一周的禁食。

限制

这是一项小规模试点研究；主要统计数据由 DM1 提取，对照组的显著性下降。方法：16S（分类学，而非功能）；未对病毒/真菌组进行分析。与临床标志物的相关性是关联的；特定细菌与 LDL 等之间的因果关系尚未得到验证。最后，结果显示，这种影响是暂时的——饥饿的“印记”会在数月内消失。

科学下一步应该做什么？

• 具有临床目标（血糖变异性、血压、脂质）、多组学（宏基因组学/代谢组学）和效果持久性监测的更大规模 RCT。
• 方案比较：禁食周与间隔窗口（例如 14-16 小时）、生酮阶段、“后模拟”方案。
• 微生物群目标：测试在 1 型糖尿病中，是否可以通过饮食/补充剂重现“饥饿特征”，而无需严格禁食。

来源：Graef FA 等人。禁食可引发肠道菌群特征变化，并扩展到 1 型糖尿病患者。 《内分泌学前沿》，2025 年 8 月 13 日。DOI 10.3389/fendo.2025.1623800