基因+排放：帕金森病风险成倍增加

帕金森病 (PD) 是一种快速发展的神经退行性疾病，其患病率的上升不仅仅是由于人口老龄化。它是由遗传易感性和环境因素共同作用的结果。单基因形式很少见，但数十种常见 DNA 变异的组合对总体风险有显著的影响。多基因风险评分 (PRS) 使我们能够总结这种影响，如今已被用作遗传易感性的一个综合指标。

帕金森病“多基因率”（PRS）高且长期暴露于交通相关空气污染（TRAP）的人群罹患该病的风险最高。一项对来自加利福尼亚州和丹麦的两项人群研究（共1600例病例和1778例对照）的荟萃分析显示，与“低PRS+低TRAP”组相比，高PRS和高TRAP的组合导致帕金森病的患病风险增加约三倍。换句话说，易感性和环境因素协同作用。该研究发表于《美国医学会杂志网络公开版》（JAMA Network Open）。

背景

在环境因素中，重点关注长期暴露于“运输”空气 (TRAP)：尾气和磨损颗粒（一氧化碳、二氧化氮/氮氧化物、细颗粒物、多环芳烃）。越来越多的证据表明，在交通繁忙地区居住或工作会增加患帕金森病的风险。可能的机制包括神经炎症和氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白的积累和病理性修饰，以及通过嗅觉系统和呼吸道的渗透“途径”；此外，还探讨了“肠-脑”轴。

然而，文献中仍存在三大缺陷。首先，许多流行病学研究评估的是相对较短时期（1-5年）的空气暴露情况，而帕金森病的前驱期则长达数十年。其次，遗传分析通常仅限于单个候选基因，低估了易感性的多基因性质。第三，关于遗传风险是否会放大TRAP的危害（即是否存在显著的基因×环境相互作用）的研究很少。

从技术角度来看，研究人员拥有弥补这些漏洞的工具：交通扩散模型可以对长期暴露进行回顾性、基于地址的估算（诊断存在合理的滞后），而来自大规模全基因组关联研究（GWAS）的PRS则为欧洲血统人群的遗传风险提供了可靠的指标。在历史序列中，使用二氧化碳作为TRAP的替代指标是合理的：它是排放的直接标记，不易受大气化学影响，并且在高速公路附近得到了充分验证；同时，它与其他运输污染物高度相关。

从科学的角度来看，关键问题是：TRAP 对每个人的作用是否“相同”，还是相同程度的污染会导致 PRS 高的人群患帕金森病的风险异常高？答案对于生物学（理解脆弱性机制）和公共卫生都至关重要：如果发现协同作用，那么减少交通污染的措施对基因脆弱的群体就具有特别高的价值，而针对个体的建议（路线、通风模式、空气过滤）也将得到进一步的论证。

因此，作者们结合了两项来自不同生态和社会背景（加州中部和丹麦）的独立人群研究，采用了具有滞后的长暴露窗口，由专家确认了帕金森病的诊断，并在一个通用的量表上比较了PRS和TRAP。这种设计不仅可以评估每个因素的贡献，还可以测试它们之间的相互作用和“联合效应”——这是先前研究中缺失的。

有什么新内容以及它为何重要？

人们早已知道帕金森病受基因和环境的影响。它们各自的作用已被描述：多基因风险会增加患病风险，而多年居住在交通繁忙地区则与更高的风险相关。但关于它们如何相互作用的数据却很少。这项新研究首次在两个国家同时仔细测试了这种“联系”，并进行了长时间的暴露窗口期和仔细的诊断验证，结果表明，高遗传风险会使空气污染的危害显著增加。

具体是如何进行的？

• 设计：两项独立的基于人群的病例对照研究+荟萃分析。
  • PEG（加利福尼亚州）：634 名早期帕金森病患者，733 名对照者。
  • PASIDA（丹麦）：966 例病例，1045 例对照。
• 基因：基于 GWAS 数据加权的 86 个（或 76 个）变异的多基因风险评分 (PRS)。以 SD（标准差）表示。
• 污染：根据扩散模型，在家中长期接触 TRAP（主要标记 - CO 作为排放的替代物）：
  • PEG：10 年平均值，滞后于指数 5 年。
  • PASIDA：15 年平均值，滞后 5 年。
• 统计学：调整后的逻辑回归分析（年龄、性别、教育程度、吸烟史、家族史、排放职业、PEG 中的农药；人口结构的遗传因素）。检验了 PRS×TRAP 交互作用，并绘制了联合效应图（低值=q1-q3，高值=q4）。

关键数字

• PRS 本身：每 +1 SD，风险就会增加 1.76 倍（95% CI 1.63–1.90）。
• TRAP 本身：IQR 每增加一倍，风险就会增加 1.10 倍（1.05-1.15）。
• 相互作用（乘数）：OR 1.06（1.00~1.12）。 数值虽小，但在汇总数据中具有显著意义。
• 综合效果：
  • 高 PRS + 高 TRAP：OR 3.05（2.23–4.19）vs.低+低。
  • 考虑到各种因素的独立作用，这一数字高于预期（预期约为 2.80）。

从“统计”角度翻译过来就是：如果一个人有很高的遗传风险，那么同样剂量的道路污染就会对大脑造成更大的“打击”。

它是如何工作的

• 神经炎症和神经毒性：废气排放，特别是柴油颗粒和多环芳烃，会激活小胶质细胞，损害多巴胺能神经元，并增强 α-突触核蛋白磷酸化/积累。
• 进入门户：嗅球和呼吸道；可能来自肠道和微生物群（肠脑轴）。
• 基因决定脆弱性：自噬、线粒体和突触传递途径中的多基因变异使细胞对相同吸入压力源的抵抗力降低。

这对政策和实践意味着什么？

对于城市和监管机构

• 清洁交通：加速电气化、排放标准、智能低排放区。
• 城市规划：绿色缓冲区、立交桥/屏障、住宅和学校的交通改道。
• 空气监测：可访问的微污染地图；医疗保健中的 TRAP 核算。

对于临床医生

• 在家族性/早期帕金森病风险中，讨论避免高 TRAP 区域是合理的，尤其是在中老年时期。
• 真正降低神经退行性疾病总体风险的因素（活动、睡眠、血压/血糖控制、戒烟）仍然是基础，而控制尾气排放暴露则是对其的补充。

对于一个人来说

• 如果可能，请选择远离高速公路的路线；当窗外有交通堵塞时，使用 HEPA 清洁进行通风；高峰时段不要在繁忙的道路上奔跑；交通堵塞时使用车内再循环。

重要免责声明

• 病例对照设计显示的是关联，而不是因果关系。
• 暴露由居住地址建模：没有考虑旅行/工作时间→可能低估了影响。
• 从技术角度而言，CO 作为 TRAP 代理对于排放而言是有效的，但并不能反映所有的空气化学反应。
• 欧洲血统的 PRS：研究结果最适用于欧洲血统的人；推广到其他人群需要进行测试。

下一步去哪里？

• 将 PRS 扩展到不同种族群体，并与其他污染物（NO₂、UFP、PM₂․₅/PM₁₀、黑碳）一起测试。
• 具有个人传感器和炎症/α-突触核蛋白生物标志物的前瞻性队列。
• 评估专门针对高 PRS 人群的干预措施（空气净化器、路线、绿色屏障）的益处。

概括

帕金森病的遗传易感性并非命中注定，但如果与长期暴露于尾气排放相结合，其风险会显著高于单一因素。因此，需要采取双重策略：减少尾气排放，并针对弱势群体进行有针对性的预防。