异常中性粒细胞如何帮助肺癌扩散？

肺癌仍然是全球主要的健康问题，是全球癌症相关死亡人数最多的疾病。肺癌发展的核心是肿瘤微环境，其中包括与中性粒细胞等免疫细胞的复杂相互作用。中性粒细胞最初因其在癌症早期阶段的抗肿瘤活性而被认为是有益的，但现在人们了解到它们发挥着双重作用，在肿瘤环境的影响下，它们可能促进癌症转移。

徐州医科大学一项开创性的研究详细发表在《癌症生物学与医学》杂志上，揭示了中性粒细胞加速肺癌进展的新机制。这项研究强调了中性粒细胞——通常是炎症的第一反应者——的关键功能，因为它们在癌症微环境中发挥促肿瘤作用，显著影响癌症转移的动态。

该研究探讨了PARP-1/Alox5/MMP9轴在调节肺癌相关中性粒细胞活化，进而促进肺癌进展中的作用。中性粒细胞被肺癌细胞激活后，与PARP-1相互作用，PARP-1随后与另一种蛋白质ALOX5协同作用。这种相互作用非常重要，因为它能够增强MMP-9的产生，而MMP-9是一种对分解组织结构、促进癌症侵袭和转移至关重要的酶。

该研究利用免疫组织化学等技术，检测中性粒细胞在肺癌组织中的浸润，并通过体外实验分析其对肺癌细胞行为的影响。PARP-1基因表达的下调和药物抑制进一步阐明了其在此过程中的作用。

这些结果已在小鼠模型中得到证实，表明阻断PARP-1可显著减少肿瘤生长，阐明了免疫系统与癌症之间的复杂关系，同时强调了协同PARP-1抑制可能有益于肺癌的治疗。

肺癌中MMP-9介导的中性粒细胞介导PARP-1-ALOX5机制示意图。癌肺组织中浸润的中性粒细胞增多，并与患者预后呈负相关。中性粒细胞暴露于肺癌细胞后，PARP-1与ALOX5相互作用，并通过ALOX5的PARillation增强蛋白质稳定性。增加的ALOX5代谢物通过激活ERK和p38 MAPK通路促进MMP-9的产生。用AG14361阻断PARP-1或用齐留通阻断ALOX5可减少MMP-9的产生，并减缓中性粒细胞诱导的肺癌进展。来源：Cancer Biology & Medicine (2024)。DOI：10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248

该研究的主要作者郑俊年博士评论道：“这项研究不仅提高了我们对肺癌细胞和中性粒细胞之间生物相互作用的理解，而且为可以阻断这些相互作用并可能改善患者预后的新型靶向疗法铺平了道路。”

这些发现意义重大，表明靶向PARP-1-ALOX5-MMP-9通路可能是抑制肺癌中中性粒细胞促肿瘤活性的有效方法。该策略或将催生出能够减缓肺癌进展并增强现有治疗效果的创新疗法。