胆囊切除后：微生物和胆汁酸如何促使肠道癌变

胆囊切除术（胆囊切除术）长期以来被认为是“安全的常规手术”。但《自然通讯》杂志的一项新研究揭示了一种生物学途径，有助于解释为何某些患者在胆囊切除术后患结直肠癌（CRC）的风险会增加。关键在于：胆囊切除术后，肠道菌群和胆汁酸谱发生变化；这抑制了FXR信号通路，“解开了”β-catenin的束缚，加速了结肠肿瘤的发生。此外，FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）在小鼠模型中“打破”了这种级联反应。

研究背景

胆囊切除术是世界上最常见的腹部手术之一，长期以来被认为是“代谢中性的”：切除胆汁的“储存器”——我们就能继续生存。但流行病学观察却暗示了其他的可能性：有些人在术后数年内患结直肠癌 (CRC) 的风险会增加。这种情况发生的原因尚不清楚。胆汁酸和肠道菌群似乎是生物学上可能扮演“介质”角色的因素：切除胆囊会改变进入肠道的胆汁的节律和成分，从而改变肠道菌群的生态环境，而炎症、上皮细胞的屏障和局部信号通路都依赖于微生物群落。

胆汁酸不仅仅是脂肪的“乳化剂”，它还是一种激素样分子，能够与核受体FXR相互作用，并通过它调节增殖、免疫反应和屏障蛋白。胆囊切除术后胆汁酸池的变化理论上可以“抑制”FXR，从而为增殖级联反应（主要是β-catenin依赖性转录）铺平道路。同时，胆汁的变化会选择对胆汁盐具有抗性的菌种（例如，瘤胃球菌），并抑制更“温和”的共生菌（例如，短双歧杆菌），这进一步将代谢产物谱拉向具有不同信号传导效应的结合胆汁酸（GUDCA/TUDCA）。

在本文发表之前，这个谜题一直悬而未决：虽然存在关联，也存在不同的机制，但手术（通过微生物群和胆汁酸）与加速结肠致癌作用之间的直接“桥梁”却尚未建立。《自然通讯》的作者将这些线索串联起来：他们表明，胆囊切除术会增加小鼠的肿瘤形成，而手术后患者的微生物群和胆汁酸池改变在转移到模型中时也复制了这种效应，关键环节在于FXR信号的抑制及其与β-catenin复合物的分解。此外，使用激动剂奥贝胆酸对FXR进行药理激活，可以破坏级联反应，并减弱模型中的肿瘤生长。

实际应用背景仍不明确：人类队列规模较小，小鼠模型也无法完全模拟人类结直肠癌。但胆囊切除术→菌群失调/胆汁酸→FXR ↓→β-catenin ↑通路为长期存在的流行病学信号提供了解释，并概述了可测试的目标，从筛查和微生物组干预到临床试验中针对FXR的化学预防。

最重要的事情简述

• 在两种小鼠肿瘤模型（AOM/DSS 和 APC^min/+）中，胆囊切除术增加了肿瘤发生：病灶增多，高级别异型增生和腺癌比例增加。屏障功能受损（ZO-1、闭合蛋白表达降低），炎症反应增强（IL-1β、TNF-α表达升高）。
• 在手术后的人类（n=52）和平行的小鼠模型中，短双歧杆菌数量减少，而瘤胃球菌数量增加——这两种菌株对肿瘤发生具有相反的影响。
• 胆汁酸池发生了变化：患者体内的结合形式为↑；GUDCA（在人类中）和TUDCA（在小鼠中）尤为突出。
• 将胆囊切除术患者的粪便移植到小鼠体内会增加肿瘤的数量和“恶性程度”；共同饲养和单独定植证实了微生物群的作用。
• 机制：GUDCA/TUDCA 蓄积 → FXR 抑制 → FXR/β-catenin 复合物分解 → β-catenin/TCF4 上调 → MYC → CRC 加速。FXR 激动剂 (OCA) 可“消除”该效应。

胆囊切除后，胆汁进入肠道的方式发生了变化——分批进入且更频繁。这滋养了胆汁抗性的微生物（如R. gnavus），并抑制了“温和”的微生物（如B. breve）。一些细菌利用7β-HSDH产生TUDCA/GUDCA，而另一些细菌，如B. breve，则通过BSH分解胆汁酸。结果，转移的胆汁酸“混合物”抑制了FXR（肠道/肝脏中胆汁酸的核受体），而β-catenin通路获得了优势。

如何测试（逐步）

• AOM/DSS 和 APC^min/+：手术后肿瘤更多/病变严重；经结肠镜检查、组织学、Ki-67、屏障蛋白和 CEA/CA19-9 标志物证实。
• 抗生素→FMT：菌群“归零”后，胆囊切除术患者的粪便移植比健康捐赠者的粪便移植导致更严重的致癌作用。
• 单一定植：B. breve减少而R. gnavus增加肿瘤发生；体外证实了R. gnavus 对胆汁盐的抗性。
• 宏基因组学和代谢组学：人类中α多样性下降；信号物种——短双歧杆菌（向下）和R. gnavus（向上）。粪便/血清中——向GUDCA/TUDCA转移，共轭酸比例上升。
• 酶生物化学：BSH（B. breve）和 7β-HSDH（R. gnavus）活性与 GUDCA/TUDCA 水平相关；药理抑制剂和酸本身的添加改变了模型的严重程度。
• 分子：RNA-seq 和 co-IP 表明 GUDCA/TUDCA 破坏 FXR/β-catenin 复合物，增强 β-catenin 靶标的转录；OCA 可抵消这种影响。

临床记录谨慎。在一个小型人群队列中（52例术后患者 vs 45例对照组），胆囊切除术后4年和6年的随访中，有2例结直肠癌（CRC）病例——差异无统计学意义，但微生物和胆汁酸的机制“路线图”解释了为什么在更大规模的荟萃分析中，术后结直肠癌的风险似乎更高。

这对于实践可能意味着什么（目前没有“自我药疗”）：

• 对于胆囊切除术后的患者，请遵循标准 CRC 筛查指南（适合年龄/风险的结肠镜检查）并与您的医生讨论个人因素。
• 研究人员和临床医生应将微生物组-胆汁酸-FXR轴作为预防/治疗的目标；FXR激动剂（例如OCA）已在小鼠中显示出保护作用，但在人类中还需要进行RCT。
• 饮食/微生物组方法（特定菌株的益生菌，如短双歧杆菌）似乎合乎逻辑，但目前尚无证据推荐它们。

作者坦诚谈论的局限性

• 人类部分较小；CRR 的差异并不显著。
• 小鼠模型（AOM/DSS、APC^min/+）不能完全复制人类 CRC。
• 胆汁酸的物种差异（在人类中，甘氨酸形式更常见，在小鼠中，牛磺酸形式更常见）使结论的转移变得复杂。
• 干预点（益生菌、酶抑制剂、FXR激动剂）需要进行临床试验以确保安全性和有效性。

概括

这项研究巧妙地解答了这一难题：胆囊切除后，肠道菌群失调 + 胆汁酸转移 → FXR 抑制 → 肠道肿瘤加速生长。这并非恐慌的理由，而是需要进行更合理的筛查，并开展针对“微生物-胆汁酸-FXR”轴调控的新临床研究。

来源：Tang B. 等。胆囊切除术相关肠道菌群失调加剧结直肠肿瘤发生。 《自然通讯》（2025年8月16日发表）。https ://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8