已阐明 "好 "脂蛋白转化为 "坏 "脂蛋白的机制

美国劳伦斯伯克利国家实验室的科学家终于阐明了胆固醇酯转运蛋白（CETP）如何确保胆固醇从“好”的高密度脂蛋白（HDL）转移到“坏”的低密度脂蛋白（LDL）。这为设计更安全、更有效的下一代CETP抑制剂开辟了新途径，从而预防心血管疾病的发展。

（1）CETP 穿透 HDL。（2）CETP 两端形成孔隙。（3）这些孔隙与 CETP 的空腔相通，形成胆固醇转运的通道。（4）导致 HDL 体积减小。（插图：任刚/伯克利实验室）

首次记录CETP与HDL和LDL相互作用结构表征的团队由劳伦斯伯克利国家实验室的电子显微镜专家兼材料物理学家任甘领导。她的结构映射和结构分析支持了以下假设：胆固醇通过CETP分子中心的通道从HDL转移到LDL。

据研究人员介绍，CETP 是一种小型（53 kDa）不对称分子，形似香蕉，具有楔形的 N 端结构域和球形的 C 端结构域。科学家发现，N 端可穿透 HDL，而 C 端可与 LDL 相互作用。结构分析使他们推测，这三重相互作用能够产生一种力，扭转末端，在 CETP 的两端形成孔隙。这些孔隙又与 CETP 分子的中心腔体相结合，形成一条通道，充当胆固醇从 HDL 中转移的输水管道。

该研究成果发表在《自然化学生物学》杂志上。

心血管疾病（主要是动脉粥样硬化）仍然是美国乃至全球早期死亡的主要原因。血浆中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高和/或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低是导致心力衰竭的主要危险因素。因此，开发有效的胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂已成为治疗心血管疾病的一种非常流行的药理学方法。然而，尽管CETP在临床上备受关注，但迄今为止，人们对胆固醇在脂蛋白之间的转运机制知之甚少。甚至CETP究竟如何与这些脂蛋白结合也仍不清楚。

任先生解释说，使用标准的结构成像方法研究CETP的机制非常困难，因为与CETP的相互作用会改变脂蛋白（尤其是高密度脂蛋白HDL）的大小、形状甚至组成。他的团队利用一种名为负对比电子显微镜的方法实现了这一目标。负对比电子显微镜是他和同事开发的一种优化方案，用于成像CETP如何与高密度脂蛋白HDL和低密度脂蛋白LDL球形颗粒相互作用。一种特殊的图像处理技术使得对CETP分子及其-高密度脂蛋白加合物进行三维重建成为可能。通过对系统动力学进行建模，可以计算CETP的分子迁移率并预测与胆固醇转移相关的变化。

任甘介绍说，该模型概述了胆固醇转移的机制。这确实是朝着合理设计用于治疗心血管疾病的下一代CETP抑制剂迈出的重要一步。