不是药物副作用，而是流感本身：一项大型研究恢复了奥司他韦在儿童中的疗效

二十年来，人们一直争论抗病毒药物奥司他韦（达菲）是否会引发儿童“神经精神事件”（包括意识混乱、幻觉等症状），还是流感病毒本身才是罪魁祸首。范德堡大学的一项大规模研究找到了答案：对于患有流感的儿童，使用奥司他韦治疗可使严重神经精神事件的风险降低约50%，而对于未患流感并预防性服用该药的儿童，风险并不高于基线水平。换句话说，是流感，而不是达菲，导致了风险。这项研究发表在《美国医学会杂志·神经病学》（JAMA Neurology）上。

研究背景

自21世纪初“禽流感”和季节性疫情爆发以来，儿科医生一直面临着一个令人担忧的问题：为什么有些孩子在流感的背景下会出现癫痫、精神错乱、精神病发作和行为突变——是病毒引起的还是治疗引起的？流感本身会影响神经系统（热性惊厥、脑病、感染后精神症状），高烧、脱水和炎症级联反应的风险更高。在此背景下，服用奥司他韦的儿童出现神经精神事件的病例开始被公众关注，该药物也因此被冠以“对大脑有潜在危害”的名声。

从药理学角度来看，奥司他韦没有明显的“神经精神”靶点：它是一种阻断病毒神经氨酸酶的前体药物，在标准剂量下穿透血脑屏障的能力有限。但临床流行病学已知“混合适应症”的影响：病情较重的患者通常会接受更积极的治疗，这意味着无论采用何种疗法，他们最初出现并发症的风险都更高。因此，问题就在于：如果一名儿童在患流感的第二天或第三天服用达菲期间出现癫痫发作或幻觉，这并不能证明两者之间存在因果关系——流感本身及其炎症背景本身就可能引发这一事件。

为了解决这个问题，我们需要大规模、精心设计的队列研究，并进行精确的“时间匹配”：比较确诊流感时期和未确诊流感时期的儿童；在确诊流感的儿童中，比较接受奥司他韦治疗的儿童和未接受奥司他韦治疗的儿童；分别观察未感染接触者的预防疗程。硬终点（因癫痫、脑炎、精神病、自杀行为而住院/急诊就诊）也很重要，最小化系统误差的方法也很重要（对单个患者进行自我监测，同时考虑合并症、年龄和季节）。

儿科实践迫切需要这样的答案：家长和一些医生有时会因为一些“恐怖故事”而推迟治疗，尽管早期抑制病毒复制可能会降低并发症的风险，包括神经系统并发症。如果能证明流感本身是导致儿童神经精神事件的主要因素，而抗病毒治疗不会增加这种风险，反而会降低这种风险，那么这将加强早期用药的建议，并有助于消除人们对该药物的偏见。

具体展示了什么

• 与未患过流感的儿童相比，流感本身会增加儿童出现神经和精神并发症的风险。
• 对于流感患者来说，与未接受治疗的患者相比，接受奥司他韦治疗的患者发生严重神经精神事件的风险降低了约一半。
• 对未患流感的儿童进行预防性奥司他韦治疗与基线相比不会增加风险。

研究如何进行

这项回顾性队列研究纳入了692,295名5至17岁、在田纳西州医疗补助（Medicaid）系统中参保的儿童和青少年（观察期：2016-2020年）。观察期内，共记录了1,230起严重的神经精神事件（898起神经性事件和332起精神性事件）。“严重”事件包括癫痫发作、脑炎、意识障碍、运动障碍，以及自杀或自残行为、精神病/幻觉、严重情绪障碍等。

• 作者的设计和结论（PubMed 摘要）：在流感期间，奥司他韦与严重神经精神事件风险降低相关；结果支持使用该药物预防流感并发症。

为什么它很重要——以及实践中会发生什么变化

• 缓解长期恐惧。多年来，达菲的包装上都带有“黑色边框”警告，警告其可能对神经精神产生影响。新的证据表明，流感才是罪魁祸首，而非药物本身，而且达菲疗法实际上具有保护作用。
• 不要延误治疗。如果怀疑儿童（尤其是高危人群）感染流感，尽早开始服用奥司他韦可能会降低神经/精神并发症的风险。
• 遵守建议。作者强调：这加强了专业团体（包括AAP）在儿童流感抗病毒药物处方方面的地位。

值得记住的事实和数据

• 692,295 名 5-17 岁儿童；观察期为 4 年（2016-2020 年）。
• 该期间发生了 1,230 起严重神经精神事件（约 900 起神经系统事件和 330 起精神事件）。
• 对于流感患者，与不接受治疗相比，奥司他韦可将此类事件的风险降低约 50%。

2024/25赛季背景

许多中心报告称，在过去这个季节，儿童流感的神经系统并发症更加频繁和严重（包括癫痫和坏死性脑病）——这是在临床怀疑时不要推迟抗病毒治疗的另一个理由。

细微差别和局限性

• 观察性设计：理想的是 RCT，但在这里他们使用了大量的真实世界数据；残留混杂是可能的。
• 普遍性：群组 - 田纳西州医疗补助；结果需要在其他州/国家和保险人群中得到确认。
• 罕见事件≠零风险：与任何药物一样，个体反应是可能的；监测症状至关重要。（但新数据表明，平均而言，治疗效果明显更佳。）

父母应该做什么？

• 出现流感症状的第一个迹象时，请联系儿科医生 - 最好在 48 小时内开始。
• 不要因为达菲的“恐怖故事”而停止治疗：证据表明它对神经系统有保护作用。
• 像监测任何疾病/药物（嗜睡、癫痫、行为）一样监测孩子的状况 - 如果您担心，请寻求帮助。

作者评论

作者直截了当地阐述了他们的结论：风险来源是流感本身，而非奥司他韦。在经实验室/临床确诊为流感的儿童队列中，奥司他韦与严重神经精神事件风险降低约50%相关，而未感染流感病毒时预防性使用奥司他韦并未使风险相对于基线水平增加。研究团队表示，这些结果支持使用奥司他韦预防儿科患者流感并发症。

作者分别强调的是：

• 综合起来，有三项观察结果不支持药物本身“引发”事件的假设：（1）流感期与风险增加相关；（2）在流感期间，治疗与风险降低相关；（3）没有流感，预防性使用奥司他韦不会增加风险。
• 实际意义：如果临床怀疑儿童患有流感，请不要延迟治疗，尤其是在高危人群中；对“神经精神副作用”的担忧不应干扰及时治疗。
• 设计局限性：这是一项观察性研究，尽管基数很大（约692,000名儿童；1,230起严重事件）。可能存在残留混杂因素，因此作者建议在其他人群中重复研究。不能排除个别罕见反应的可能性——临床观察仍然强制进行。

该小组的最终立场是：“我们的数据表明，流感会增加严重神经精神事件的风险，而奥司他韦可以预防这些事件”——这应该可以指导医生和家长在流感季节做出决定。

结论

来自“现实世界”的大数据打破了一个古老的迷思：奥司他韦不会引发儿童的神经精神事件——相反，在流感情况下，它可以将儿童患病风险降低约一半。这意味着，关键的危险来自病毒本身，而及时的抗病毒治疗是降低这种危险的有效方法之一。

来源（原始研究）：接受和未接受奥司他韦治疗的儿童和青少年流感与神经精神事件，JAMA Neurology，2025。doi ：10.1001/jamaneurol.2025.1995