鼻子先于记忆发出信号：阿尔茨海默症患者的嗅觉丧失始于去甲肾上腺素纤维的分解

嗅觉是阿尔茨海默病发作最敏感的指标之一。《自然通讯》上的一篇新论文表明，早期嗅觉丧失的关键不在于皮质或淀粉样斑块，而在于嗅觉系统的“入口”：患有淀粉样蛋白病变的小鼠在斑块出现之前很久就失去了嗅球蓝斑（LC）的一些去甲肾上腺素轴突，这才是导致嗅觉感知紊乱的原因。其机制简单得令人不快：小胶质细胞识别这些轴突上的“处理标记”并将其吞噬。这种“吞噬”行为的基因弱化保留了轴突——以及嗅觉。作者根据小胶质细胞的PET生物标志物和尸检组织学，在处于前驱期的人群中发现了类似的情况。

背景

早期嗅觉丧失是神经退行性疾病最显著的先兆之一。众所周知，嗅觉丧失在帕金森病中有所体现，但在阿尔茨海默病 (AD) 中，嗅觉减退常常出现在明显的记忆丧失之前。迄今为止，相关解释主要集中在“皮质淀粉样蛋白”上：人们认为嗅觉减退是 Aβ/tau 蛋白积聚和皮质功能障碍的副作用。然而，嗅觉系统并非起源于皮质，而是起源于嗅球 (OB)，其功能由上行调节系统（主要是来自蓝斑 (LC) 的去甲肾上腺素能投射）进行微调。

LC是大脑中与AD相关的第一个“节点”：根据尸检数据和神经影像学，其脆弱性在前驱期就已记录下来。LC中的去甲肾上腺素会提高脑干（OB）的信噪比和“学习”可塑性；这意味着LC输入的丢失甚至会在皮质改变之前直接破坏气味的编码。与此同时，大脑的免疫细胞小胶质细胞也参与其中。通常情况下，它们会“修剪”突触并清除受损的网络元素，识别膜上的“处理标记”（例如，外部磷脂酰丝氨酸）。在慢性应激和蛋白质衰竭的情况下，这种“清理”可能会演变成过度的吞噬作用，使网络失去正常工作的导体。

综上所述，这构成了AD早期嗅觉减退的另一种假设：并非斑块本身，而是LC→OB通路的选择性易损性加上小胶质细胞轴突的“清洁”。这一观点在生物学上站得住脚，但直到最近，在关键点上仍缺乏直接证据：

1. 衰退是从 LC 轴突开始的吗（而不是从 LC 神经元本身的死亡开始的），
2. 这种现象是否很早就在产科局部发生？
3. 小胶质细胞吞噬作用是否起主导作用？
4. 从嗅觉测试、PET 小胶质细胞标记和组织学来看，是否可以看到人类相关性。

因此，本研究的目标是将结构连接缺失与LC“弱激活”区分开来，理清淀粉样蛋白和免疫清除的作用，利用基因抑制吞噬作用来证明因果关系，并将小鼠的发现与人类早期AD联系起来。如果“弱链接”确实位于LC→OB通路上，这将开辟三个实用方向：前驱期网络生物标志物（简单的嗅觉测试+靶向延髓神经影像学）、新的干预点（调节小胶质细胞“吃我”信号识别），以及早期诊断从“普遍存在的淀粉样蛋白”到特定神经网络脆弱性的范式转变。

他们到底发现了什么？

• 最早受到影响的是嗅球。在 App NL-GF 模型中，LC 轴突丢失的最初迹象出现在 1-2 个月之间，并在 6 个月内达到约 33% 的纤维密度损失；在海马体和皮质中，衰退开始得较晚（6-12 个月后）。在这个阶段，LC 神经元本身的数量不会发生变化——受到影响的是轴突。
• 并非“普遍意义上的所有模态”，而是选择性LC→OB。嗅球中的胆碱能和血清素能投射在早期阶段不会变薄，这表明去甲肾上腺素系统病变具有特异性。
• 行为证实了这一机制。小鼠在3个月大时寻找隐藏食物的成功率会降低，并且不太愿意探索气味（香草味）——这是该模型中描述的最早的行为表现。
• 并非基础NA，而是一种“相位响应”。使用荧光传感器GRAB_{NE}，结果表明，病鼠的气味会诱发球茎中去甲肾上腺素的释放，并刺激不同的气味。
• 小胶质细胞“吞噬”LC轴突。关键触发因素是轴突膜上磷脂酰丝氨酸的外部暴露；小胶质细胞识别这一“标签”并吞噬纤维。通过基因调控降低吞噬作用可保留LC轴突，并部分保留嗅觉。

一个重要的细节：嗅球中LC纤维的早期丢失与细胞外Aβ的量无关。这将焦点从“斑块”转移到特定网络的脆弱性和免疫清除。并且，通过化学遗传学方法“提高”剩余LC轴突的“音量”的尝试并未恢复行为——因此，这不仅仅是激活弱的问题，而是连接的结构性损失。

人们表现出什么

• 嗅觉区域小胶质细胞的PET特征。患有前驱期阿尔茨海默病 (SCD/MCI) 的患者嗅球中的TSPO-PET信号增强，与早期患病小鼠相似。从小鼠与人类的比较来看，这反映出小胶质细胞的密度更高，而不仅仅是它们的“激活”。
• 组织学检查证实了LC纤维的缺失。在嗅球的尸检样本中，早期阿尔茨海默病患者（Braak I-II期）的NET+（LC轴突标记物）密度低于健康人群。在后期，NET+密度不会进一步下降——早期的“脆弱窗口”已经关闭。
• 嗅觉功能会随着这一过程而“成熟”。在前驱症状中，嗅觉减退的趋势较为明显，诊断结果也较为明确——嗅觉识别能力明显下降。

为什么这很重要？

• 早期诊断窗口：将简单的嗅觉测试与有针对性的神经影像学（例如嗅球的 TSPO-PET）相结合，可以在认知问题出现之前检测到网络特定的变化。
• 一个新的治疗应用点。如果阿尔茨海默病的嗅觉减退是由小胶质细胞吞噬LC轴突引起的，那么靶点就是识别磷脂酰丝氨酸并“吞噬”轴突的信号通路。在早期阶段阻止这一过程意味着可能保留网络功能。
• 范式转变。并非所有早期症状都由淀粉样蛋白引起：特定神经网络的脆弱性（LC→OB）和免疫系统的“清洁”过程可能随着时间的推移变得更加重要。

一些生理学知识来解释这些点

• 蓝斑是前脑去甲肾上腺素的主要来源；它调节觉醒、注意力、记忆力以及包括嗅觉在内的感觉过滤功能。蓝斑的完整性是认知衰退的早期预测指标。
• 嗅球是第一个气味“比较器”；来自LC的去甲肾上腺素会微调其功能，包括气味学习。输入丢失→信噪比下降→嗅觉减退。
• 小胶质细胞是大脑的“免疫园丁”：通常它们会修剪突触并清除碎片。但是，如果磷脂酰丝氨酸（通常隐藏在膜内）出现在轴突上，它就像一个“处理”标签——网络分支就会丢失。

这在今天的实践中意味着什么

• 考虑对高危人群（有家族病史、抱怨“嗅觉缺失”）和轻度认知障碍患者进行嗅觉筛查——这种方法既便宜又信息量大。
• 研究方案应包括嗅觉测试和嗅球的 TSPO-PET 作为网络脆弱性的早期标志。
• 早期药理学不仅要关注淀粉样蛋白/tau，还要关注 LC↔小胶质细胞↔嗅球轴——从磷脂酰丝氨酸识别受体到吞噬作用的调节剂。

限制

• 小鼠≠人类。模型显示了其背后的机制；人类研究也存在支持证据（例如TSPO-PET、尸检切片），但其因果关系尚需临床研究证实。
• 小规模人类队列。TSPO-PET 在一小组人群中进行；延髓信号水平与嗅觉动力学的关系仍有待明确。
• 靶向小胶质细胞的难度。完全“关闭”吞噬作用是不可能的——大脑需要它。问题在于精细调节以及疾病的正确阶段。

结论

在阿尔茨海默病中，“嗅觉缺失”可能是嗅球中 LC 去甲肾上腺素纤维早期丢失的直接后果，这种丢失是由小胶质细胞引起的；这为在出现严重记忆丧失之前进行网络生物标志物和早期干预打开了大门。

来源：Meyer C. 等人。早期蓝斑去甲肾上腺素能轴突缺失导致阿尔茨海默病的嗅觉功能障碍。 《自然通讯》，2025年8月8日。开放获取。https ://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8