APOE4 基因与阿尔茨海默病早发有关

在最近发表于《自然医学》杂志的一项研究中，研究人员通过病理学、临床和生物标志物分析，探究了APOE4（载脂蛋白E4的缩写）纯合性对阿尔茨海默病（AD）的影响。他们发现，APOE4纯合子从55岁开始表现出AD病理特征，并且AD生物标志物水平升高，这代表着AD的一种独特变体，也是治疗的新靶点。

阿尔茨海默病(AD) 与罕见和常见的遗传变异相关，这些变异会导致其发病机制。APP、PSEN1 和 PSEN2 等基因突变会导致早发性常染色体显性遗传性 AD (ADAD)，而其他多个基因突变则会增加散发性 AD 的风险。APOE 是一个重要的遗传风险因素，APOE4 纯合子患 AD 痴呆症的终生风险显著高于杂合子或非携带者。然而，APOE4 纯合子患者症状发作的可预测性尚未得到深入研究。在由基因决定的 AD 中，病理、生物标志物和临床变化的可预测顺序提供了有关 AD 病理生理学的信息。尽管先前的研究评估了 APOE 对生物标志物变化的影响，但很少有研究分析基因剂量对 APOE4 纯合子患者 AD 生物标志物类别的影响。了解这些遗传影响可能有助于制定个性化的哮喘预防策略和治疗方法。

因此，本研究的目的是评估 APOE4 纯合个体的病理、临床和生物标志物变化，以确定他们是否可以归类为一种不同类型的遗传性痴呆症，可能代表最常见的单基因疾病之一。

这项研究使用了两个不同的人类数据来源：

1. 一项神经病理学研究，使用了来自国家阿尔茨海默病协调中心 (NACC) (n = 3,297) 的大脑捐赠者的数据，以及
2. 对五个具有不同生物标志物的临床队列（n = 10,039）进行体内分析。

该研究纳入了来自NACC的个体，其神经病理学评估、APOE单倍型数据、临床评估和发病年龄信息均已获得确认。此外，五个临床队列的数据来自阿尔茨海默病神经影像学倡议、A4研究、ALFA研究、威斯康星州阿尔茨海默病预防登记处和OASIS3项目。这些队列涵盖了多种生物标志物，重点关注临床前AD。所有可用的临床诊断和APOE单倍型数据均已用于参与者。

为了进行生化分析，我们在三个研究中心收集了1,665名参与者的体液测量数据。采用Elecsys技术分析脑脊液（CSF）中的Aβ1-42和pTau181，并使用SIMOA（单分子阵列的缩写）分析血浆中的pTau和NfL。三个研究中心均未提供Aβ1-40的测量数据，且未包含Aβ1-42或Aβ1-40的比例。

在脑成像方面，我们利用T1加权MRI（磁共振成像）对5,108名参与者的海马体积进行了评估。此外，我们还利用各种示踪剂对7,490名参与者进行了淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）成像，并有1,267名参与者接受了使用弗洛托西吡的tau蛋白PET成像。

此外，该研究还使用了各种统计方法，包括卡方检验、Kruskal-Wallis检验、成对比较、Kaplan-Meier生存分析、Cox回归模型和Welch t检验。

尸检数据表明，APOE4 纯合子在所有年龄段的阿尔茨海默症（AD）神经病理学变化方面均持续表现出高或中等评分。体内生物标志物分析显示，从 55 岁开始，APOE4 纯合子的异常生物标志物水平显著高于 APOE3 纯合子，到 65 岁时，异常生物标志物水平几乎完全渗透。

与 APOE3 纯合子相比，APOE4 纯合子更早出现阿尔茨海默病 (AD)、轻度认知障碍、痴呆和死亡症状。APOE4 纯合子症状发作时间的可预测性与 PSEN1 突变和唐氏综合征患者相当。

APOE4 纯合子患者的 AD 生物标志物在早期就表现出异常，脑脊液 (CSF) Aβ1-42 蛋白水平和 Centiloid 评分在 50 岁之前就发生了变化。脑脊液和血浆磷酸化 tau (pTau) 水平在 50 岁左右出现升高，大约在症状出现前 10-15 年。神经丝轻链蛋白水平急剧升高，表明神经退行性病变，而海马萎缩出现得更早，表明 APOE4 相关生物标志物的变化轨迹截然不同。整合模型突显了 APOE4 纯合子、ADAD 和唐氏综合征患者生物标志物变化的相似性，但海马萎缩存在显著差异。AD 痴呆期生物标志物变化在 APOE 单倍型之间没有显著差异，表明无论基因型和年龄如何，病理学都保持一致。此外，在神经病理学、认知变化、死亡年龄和生物标志物特征方面，APOE3 和 APOE4 杂合子发现了明显的基因剂量效应。

尽管本研究对 APOE4 纯合子进行了大规模分析，但仍受到便利抽样偏差、数据集间差异、Aβ1-40 数据缺失、横断面设计以及以白人为主的人口统计学特征等因素的制约。未来的研究将优先纳入多元化人群，以充分了解 APOE4 对 AD 风险的影响。

总而言之，这项研究提供了令人信服的证据，表明APOE4纯合子代表了阿尔茨海默病的独特遗传表现。这一发现对公共卫生、携带者的遗传咨询实践以及未来研究方向具有重要意义。