青春期子宫出血

青春期子宫出血 (PUB) 是由于青春期女孩从第一次月经开始直到 18 岁期间子宫内膜排斥异常导致性类固醇激素周期性产生紊乱而引起的病理性出血。

流行病學

在儿童和青少年妇科疾病结构中，青春期子宫出血的发生率为10%至37.3%。超过50%的青春期女孩就诊妇科与青春期子宫出血有关。青春期阴道出血几乎95%是由MCPP引起的。青春期女孩最常发生子宫出血，发生在月经初潮后的前三年。

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原因 青春期子宫出血

青春期子宫出血的主要原因是接近初潮（3岁以内）时生殖系统尚未成熟。患有子宫出血的青春期女孩的卵巢和中枢神经系统下丘脑-垂体区域的负反馈存在缺陷。青春期特有的雌激素水平升高不会导致促卵泡激素（FSH）分泌减少，从而刺激多个卵泡同时生长发育。维持高于正常水平的FSH分泌水平是抑制从多个同时成熟的囊性卵泡中筛选出优势卵泡并使其发育的一个因素。

黄体停止排卵并随后产生孕酮，导致雌激素持续作用于靶器官，包括子宫内膜。当增生的子宫内膜溢出宫腔时，某些区域会出现营养障碍，随后出现局部排斥和出血。长期增生的子宫内膜中前列腺素的生成增加，导致出血。长期停排卵和孕酮的影响会显著增加青春期子宫出血的风险，而即使一次意外排卵也足以使子宫内膜暂时稳定，并使其完全排卵，避免出血。

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症狀 青春期子宫出血

青春期子宫出血的鉴别标准如下。

• 月经周期缩短（少于21-24天）或延长（超过35天）的情况下，阴道流血持续时间少于2天或超过7天。
• 失血量超过 80 毫升或主观上与正常月经相比更加明显。
• 存在月经间期或性交后出血。
• 子宫内膜无结构性病理。
• 确认子宫出血期间为无排卵月经周期（月经周期第21-25天静脉血中孕酮浓度低于9.5 nmol/l，单相基础体温，超声检查未发现排卵前卵泡）。

形式

青春期子宫出血尚无官方认可的国际分类。在确定青春期女孩以及育龄妇女子宫出血的类型时，会考虑子宫出血的临床特征（月经过多、子宫出血和月经过多）。

• 月经过多（经量过多）是指月经节律正常的患者出现的子宫出血，出血时间超过7天，出血量超过80毫升，且在大量血漏中夹杂少量血凝块，月经期间出现低血容量障碍，并有中度至重度缺铁性贫血。
• 月经频发是指在月经周期缩短（少于 21 天）的情况下发生的子宫出血。
• 子宫出血和月经过多是无节律的子宫出血，经常发生在月经过少之后，其特征是在少量或中等出血量的情况下周期性地增加出血量。

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診斷 青春期子宫出血

青春期子宫出血的诊断需排除下列疾病。

• 自然终止妊娠（针对有性生活的女孩）。
• 子宫疾病（肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜炎、动静脉吻合术、子宫内膜异位症、宫内避孕装置、极少数子宫腺癌和肉瘤）。
• 阴道和宫颈的病理（创伤、异物、肿瘤过程、外生性尖锐湿疣、息肉、阴道炎）。
• 卵巢疾病（多囊卵巢、早衰、肿瘤和肿瘤样形成）。
• 血液病[血管性血友病及其他血浆止血因子缺乏症、Werlhof病（特发性血小板减少性紫癜）、Glanzmann-Nageli血小板无力症、Bernard-Soulier血小板减少症、戈谢病、白血病、再生障碍性贫血、缺铁性贫血]。
• 内分泌疾病（甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、Addison 病或 Cushing 病、高催乳素血症、青春期后先天性肾上腺增生症、肾上腺肿瘤、空鞍综合征、Turner 综合征的马赛克变异型）。
• 系统性疾病（肝病、慢性肾衰竭、脾功能亢进）。
• 医源性原因——应用错误：未遵守剂量和给药方案、不合理地开具含有女性性类固醇的药物、长期使用大剂量非甾体抗炎药（NSAID）、抗血小板药和抗凝药、精神药物、抗惊厥药和华法林、化疗。

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病史和体格检查

• 收集病史。
• 体格检查。
  • 根据Tanner标准将身体发育和性成熟程度与年龄标准进行比较。
  • 阴道镜检查及其他检查数据可排除阴道异物、尖锐湿疣、扁平苔藓、阴道及宫颈肿瘤等疾病。此外，还需评估阴道黏膜状况及雌激素饱和度。
    • 雌激素过多症的症状：阴道粘膜明显折叠，处女膜多汁，宫颈呈圆柱形，阳性“瞳孔”症状，血性分泌物中有大量粘液条纹。
    • 低雌激素血症表现为阴道黏膜呈淡粉色，皱褶表达不力，处女膜薄，宫颈呈亚圆锥形或圆锥形，血性分泌物不与黏液混合。
• 月经日历（月经周期图）的评估。
• 明确患者的心理特征。

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实验室研究

• 所有青春期子宫出血的患者都会进行常规血液检查，以确定血红蛋白浓度和血小板数量。
• 血液生化检查：研究血液中的葡萄糖、肌酐、胆红素、尿素、血清铁、转铁蛋白的浓度。
• 止血（测定活化部分凝血活酶时间、凝血酶原指数、活化复钙时间）和出血时间评估可以排除血液凝固系统的大体病理。
• 测定性活跃女孩血液中人绒毛膜促性腺激素β亚基。
• 血液激素浓度检测：TSH、游离T明确甲状腺功能；雌二醇、睾酮、硫酸脱氢表雄酮、LH、FSH、胰岛素、C肽排除PCOS；17-羟孕酮、睾酮、硫酸脱氢表雄酮、皮质醇分泌昼夜节律排除先天性肾上腺增生；催乳素（至少3次）排除高催乳素血症；第21天（28天月经周期）或第25天（32天月经周期）血清孕酮测定确认子宫出血的无排卵性质。
• 针对多囊卵巢综合征（PCOS）和超重（体重指数等于 25 kg/m2^及以上）进行碳水化合物耐受性测试。

仪器研究

• 通过对阴道涂片（革兰氏染色）进行显微镜检查以及对从阴道壁刮取的材料进行 PCR 检测，可以诊断衣原体病、淋病和支原体病。
• 盆腔器官超声检查可以明确子宫的大小和子宫内膜的情况，以排除妊娠、子宫缺陷（双角子宫、马鞍形子宫）、子宫体和子宫内膜的病变（子宫腺肌病、子宫肌瘤、息肉或增生、子宫腺瘤病和子宫内膜癌、子宫内膜炎、子宫内膜受体缺陷和宫腔粘连），评估卵巢的大小、结构和体积，排除功能性囊肿（卵泡囊肿、黄体囊肿，这些囊肿会引起月经周期紊乱，如在月经周期缩短的背景下出现的子宫出血，以及在月经初步推迟 2-4 周的背景下出现的黄体囊肿）和子宫附件的体积形成。
• 诊断性宫腔镜检查及宫腔刮除术在青少年中很少使用，用于在超声检查发现子宫内膜息肉或宫颈管征象时明确子宫内膜状况。

与其他专家会诊的指征

• 如果怀疑有甲状腺病变（甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的临床症状、触诊发现甲状腺弥漫性肿大或结节形成），则需要咨询内分泌科医生。
• 如果在青春期出现月经初潮、频繁流鼻血、出现瘀点和血肿、割伤、伤口和手术操作出血增多以及出血时间增加等情况，就需要咨询血液科医生。
• 如果青春期出现子宫出血，且长期持续低热，出血呈非周期性，常伴有疼痛症状，泌尿生殖道分泌物中没有致病感染因子，一般血液检查中淋巴细胞相对或绝对增多，结核菌素试验呈阳性，则需要咨询肺结核科医生。
• 如果青春期出现子宫出血，且患有慢性全身性疾病，包括肾脏、肝脏、肺、心血管系统等疾病，则应咨询治疗师。

鑑別診斷

青春期子宫出血鉴别诊断的主要目的是明确引发该疾病的主要病因。青春期子宫出血应与以下疾病鉴别。

• 性活跃青少年的妊娠并发症。首先，需要明确患者的症状和既往史，以排除妊娠中断或人工流产后出血，包括否认性接触的少女。月经推迟超过35天后，出血更易发生；月经周期缩短至少于21天或接近预产期时，出血较少。既往史通常提示患者在前一个月经周期内有过性接触。患者主诉乳腺充血、恶心。血性分泌物通常量多，伴有血块或组织碎片，且常伴有疼痛。妊娠试验呈阳性（检测患者血液中的绒毛膜促性腺激素β亚基）。
• 凝血系统缺陷。为了排除凝血系统缺陷，需要收集家族史（父母出血倾向）和生活史（鼻出血、手术过程中出血时间延长、频繁且原因不明的瘀点和血肿）。子宫出血通常具有月经过多的特征，始于月经初潮。检查数据（皮肤苍白、瘀伤、瘀点、手掌和上腭发黄、多毛、条纹、痤疮、白癜风、多发性胎记等）和实验室检查方法（凝血图、常规血液检查、血栓弹力图、主要凝血因子浓度测定）可以确诊凝血系统疾病。
• 宫颈息肉和子宫体息肉。子宫出血通常呈非周期性，出血间隔短且量少；分泌物适量，常伴有粘液丝。超声检查常可发现子宫内膜增生（出血背景下的子宫内膜厚度为10-15毫米），并伴有大小不一的高回声结构。诊断可通过宫腔镜检查及随后切除的子宫内膜组织学检查来确诊。
• 子宫腺肌病。子宫腺肌病引起的青春期子宫出血，其特征是严重的痛经，月经前后持续性点滴出血，呈特征性的棕色。诊断可通过月经周期第一和第二阶段的超声检查以及宫腔镜检查（适用于伴有严重疼痛综合征且药物治疗无效的患者）来确诊。
• 盆腔炎症性疾病。子宫出血通常呈非周期性，常发生于低体温、无保护措施性交后，尤其发生在性活跃青少年的随意性交或滥交（滥交）后，伴有慢性盆腔疼痛加剧。下腹疼痛、排尿困难、高热、月经期外大量病理性白带、伴有强烈异味且伴有出血等情况均需注意。直肠腹部检查可发现子宫增大、软化，子宫附件组织呈糊状；检查时通常会感到疼痛。细菌学检查（涂片革兰氏染色显微镜检查、PCR检测阴道分泌物是否存在性传播感染、阴道后穹窿取材的细菌学检查）有助于明确诊断。
• 外生殖器损伤或阴道异物。诊断需要既往病史及外阴阴道镜检查结果。
• 多囊卵巢综合征。患有多囊卵巢综合征（PCOS）的患者，青春期子宫出血，伴随月经推迟、毛发过度生长，面部、胸部、肩部、背部、臀部和大腿出现痤疮，有月经初潮晚的迹象，并伴有月经稀发等进行性月经周期紊乱。
• 产生激素的卵巢结构。青春期子宫出血可能是卵巢产生雌激素的肿瘤或类似肿瘤的首发症状。通过生殖器超声检查，确定卵巢的体积和结构以及静脉血中雌激素的浓度，可以做出更准确的诊断。
• 甲状腺功能障碍。青春期子宫出血通常发生在亚临床或临床甲状腺功能减退症患者中。患者主诉畏寒、肿胀、体重增加、记忆力减退、嗜睡和抑郁。对于甲状腺功能减退症，通过触诊和超声检查确定甲状腺的体积和结构特征可以发现其肿大，而体格检查可以发现患者是否存在皮肤干燥、组织僵硬、面部浮肿、舌头肿胀、心动过缓和深腱反射松弛时间延长等症状。测定血液中促甲状腺激素 (TSH) 和游离甲状腺素 (T4) 的含量可以明确甲状腺的功能状态。
• 高催乳素血症。为了排除高催乳素血症导致青春期子宫出血的原因，需要进行乳腺检查和触诊，明确乳头溢液的性质，测定血液中的催乳素含量，进行颅骨X光检查以明确鞍区的大小和形态，或进行脑部MRI检查。对于因高催乳素血症引起的青春期子宫出血患者，进行多巴胺受体激动剂的试验性治疗，有助于在4个月内恢复月经的节律和性状。

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治療 青春期子宫出血

住院指征：

• 药物治疗无法缓解的大量子宫出血。
• 血红蛋白浓度（低于70-80克/升）和血细胞比容（低于20％）下降，危及生命。
• 需要手术治疗和输血。

青春期子宫出血的非药物治疗

目前没有数据支持对青春期子宫出血患者使用非药物疗法，除非需要手术干预的情况。

青春期子宫出血的药物治疗

青春期子宫出血药物治疗的总体目标是：

• 止血以避免急性出血综合症。
• 稳定和纠正月经周期和子宫内膜状况。
• 抗贫血治疗。

使用以下药物：

在治疗的第一阶段，建议使用纤溶酶原转化为纤溶酶的抑制剂（氨甲环酸和氨基己酸）。由于血浆纤溶活性降低，出血强度减少。对于大量出血，可口服氨甲环酸，剂量为5g，每日3-4次，直至出血完全停止。可在第一个小时内静脉注射4-5g药物，然后以1g/h的剂量滴注药物，持续8小时。每日总剂量不应超过30g。大剂量使用会增加发生血管内凝血综合征的风险，并且与雌激素同时使用时，发生血栓栓塞并发症的可能性很高。从月经第1天到第4天，每天4次，每次1g的剂量可以使用该药物，这可以使失血量减少50％。

使用 NSAID、单相 COC 和达那唑后，月经过多患者的失血量明显减少。

• 由于严重的副作用（恶心、声音变粗、脱发和油脂分泌增加、痤疮和多毛症），达那唑很少用于青春期子宫出血患者。
• 非甾体抗炎药（布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、尼美舒利等）可影响花生四烯酸的代谢，减少子宫内膜前列腺素和血栓素的生成，使月经期间出血量减少30-38%。月经过多时，布洛芬的处方剂量为每4-6小时服用400毫克（每日剂量1200-3200毫克）。然而，增加每日剂量可能会导致凝血酶原时间和血液中锂离子浓度的不良增加。非甾体抗炎药的疗效与氨基己酸和COC的疗效相当。为了提高止血治疗的效果，应联合使用非甾体抗炎药和激素疗法。然而，这种联合疗法对于高催乳素血症、生殖器官结构异常和甲状腺病变患者是禁忌的。
• 含现代孕激素的低剂量口服避孕药（去氧孕烯150微克、孕二烯酮75微克、地诺孕素2毫克）更常用于治疗大量非周期性子宫出血。COC中的炔雌醇具有止血作用，孕激素则能稳定子宫内膜基质和基底层。目前仅开具单相COC用于止血。
  • 对于子宫出血患者，使用COC止血的方案有很多。通常建议以下方案：每天4次，每次1片，持续4天；然后每天3次，每次1片，持续3天；然后每天2次，每次1片，之后每天1片，直至服完第二剂药物。除出血外，COC还用于调节月经周期，持续3-6个周期，每天1片（使用21天，休息7天）。激素治疗的持续时间取决于初始缺铁性贫血的严重程度和血红蛋白含量的恢复速度。以这种方案使用COC会导致许多严重的副作用：血压升高、血栓性静脉炎、恶心呕吐、过敏。此外，选择合适的抗贫血疗法也存在困难。
  • 另一种方法是使用低剂量单相COC，每4小时服用半片，直至完全止血，因为药物在血液中的最大浓度在口服药物后3-4小时达到，并在接下来的2-3小时内显着降低。在这种情况下，EE的总剂量为60至90微克，比传统使用的治疗方案少3倍以上。在接下来的几天里，COC的每日剂量减少-每天半片。当将每日剂量减少到1片时，建议继续服用该药物，同时考虑到血红蛋白浓度。作为一项规则，COC摄入的第一个周期的持续时间不应少于21天，从激素止血开始的第1天开始计算。服药后最初5-7天，子宫内膜厚度可能会暂时增加，继续治疗后，厚度会消退，且不会出现出血。
  • 随后，为了调节月经节律并预防子宫出血复发，COC 按照标准方案（21 天疗程，每疗程间隔 7 天）开具。所有按照所述方案服药的患者均在服药后 12-18 小时内出现出血停止，且耐受性良好，无副作用。短期使用 COC（在调节周期的第二阶段服用 10 天，或 21 天疗程，最长 3 个月）在致病学上不合理。
• 如果需要快速止住危及生命的出血，首选的一线药物是结合雌激素，每4-6小时静脉注射25毫克，直至出血完全停止，出血完全停止通常在最初24小时内发生。也可以使用结合雌激素片剂，每4-6小时服用0.625-3.75微克，直至出血完全停止，并在接下来的3天内逐渐减量至每日0.675毫克，或按照类似方案服用雌二醇，初始剂量为每日4毫克。出血停止后，开具孕激素。
• 除出血外，为了调节月经周期，口服结合雌激素 0.675 毫克/天或雌二醇 2 毫克/天，共 21 天，并在调节周期的第二阶段强制添加孕酮 12-14 天。
• 在某些情况下，尤其是对于有严重副作用、不耐受或禁忌使用雌激素的患者，可以单独开具孕酮处方。已经发现，在大量子宫出血的背景下，低剂量孕酮的疗效较低，主要发生在月经周期的第二阶段，伴有月经过多。大量出血的患者需服用大剂量孕酮（醋酸甲羟孕酮 5-10 毫克，微粒化孕酮 100 毫克或地屈孕酮 10 毫克），如果出血危及生命，则每 2 小时服用一次；如果出血量大但不危及生命，则每天服用 3-4 次，直至出血停止。出血停止后，药物每天服用 2 次，每次 2 片，疗程不超过 10 天，因为长期使用可能会导致再次出血。孕激素停药反应通常表现为大量出血，通常需要对症止血。为了调节月经过多患者的月经周期，可以在月经周期第二期（黄体功能不全时）开出甲羟孕酮，剂量为5-10-20毫克/天，地屈孕酮，剂量为10-20毫克/天，或微粒化孕酮，剂量为300毫克/天；或者在月经周期第5天至第25天（排卵性月经过多时）分别开出20、20和300毫克/天的剂量。对于无排卵性子宫出血患者，应在持续使用雌激素的背景下，在月经周期第二期开出孕激素。在持续雌激素治疗的背景下，可以每月 12 天使用微粒化孕酮，每日剂量为 200 毫克。

在激素止血的背景下持续出血是进行宫腔镜检查以明确子宫内膜状况的指征。

所有青春期子宫出血患者均需服用铁制剂，以预防缺铁性贫血。已证实，每日服用100毫克二价铁与抗坏血酸联合使用具有高效性。硫酸铁的每日剂量应考虑血液中的血红蛋白浓度。正确选择用于治疗缺铁性贫血的铁制剂的标准是出现网织红细胞危象（服药后7-10天网织红细胞数量增加3倍或更多）。抗贫血治疗至少持续1-3个月。合并胃肠道疾病的患者应谨慎使用铁盐。

推荐剂量的乙磺酸钠对于止住大量子宫出血的效果很低。

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手术治疗

在宫腔镜引导下刮除子宫体和宫颈（单独）的情况在女孩中非常罕见。手术治疗的适应症包括：

• 急性大量子宫出血，尽管药物治疗仍无法停止；
• 存在子宫内膜息肉和/或宫颈管的临床和超声症状。

如果需要切除卵巢囊肿（子宫内膜样囊肿、皮样滤泡囊肿或黄体囊肿，且囊肿持续超过 3 个月），或需要明确子宫附件区域有体积形成患者的诊断，则需要进行治疗性和诊断性腹腔镜检查。

患者教育

• 应让患者休息，如果出血量大，应卧床休息。应向少女解释，必须接受妇产科医生的检查，如果出血量大，应在出血的最初几天内到医院妇科住院治疗。
• 建议告知患者及其直系亲属有关对疾病不重视而可能出现的并发症和后果。
• 建议进行对话，解释出血的原因，并尝试缓解患者对疾病结果的恐惧和不确定性。考虑到女孩的年龄，需要向她解释疾病的本质，并教会她如何正确遵循医疗指示。

患者的进一步管理

青春期子宫出血患者需要每月进行一次持续动态监测，直至月经周期恢复正常，之后可将检查频率限制为每3-6个月一次。盆腔器官超声检查应至少每6-12个月进行一次。所有患者都应接受关于如何记录月经周期和评估出血强度的培训，以便评估治疗效果。

应告知患者纠正和维持最佳体重（无论是不足还是过剩）以及规范工作和休息制度的可取性。

預測

大多数青春期女孩对药物治疗有反应，并在第一年内形成完整的排卵月经周期和正常月经。

对于青春期子宫出血患者，在月经初潮后3-5年内接受抑制多囊卵巢综合征（PCOS）形成的治疗后，子宫出血复发极为罕见。与止血系统病变或全身性慢性疾病相关的青春期子宫出血的预后取决于现有疾病的代偿程度。如果女孩在15-19岁期间持续超重且子宫出血复发，则应将其纳入子宫内膜癌的高危人群。

青春期子宫出血最严重的并发症是急性失血综合征（然而，对于体格健康的女孩来说，这种综合征很少导致致命后果）和贫血综合征（其严重程度取决于出血持续时间和青春期子宫出血的强度）。青春期子宫出血的少女死亡更多是由于严重贫血和低血容量导致的急性多器官功能障碍、全血及其成分输血并发症，以及在长期反复子宫出血的女孩患上慢性缺铁性贫血的情况下发展成不可逆的全身性疾病。

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