转移性前列腺癌 - 治疗

局部晚期和转移性前列腺癌的定义是无法根治的。历史上，大多数患者都是在确诊时就已患上这种疾病。然而，随着PSA筛查时代的到来，情况有所好转。然而，尽管如此，世界上仍然有许多男性在确诊时已是晚期。

局部晚期前列腺癌是指癌细胞已扩散至包膜以外，但尚未出现远处转移或区域淋巴结转移的前列腺癌。转移性前列腺癌是指出现淋巴结转移、骨转移或软组织转移的前列腺癌。

局部晚期和转移性前列腺癌患者的主要治疗方法是激素疗法。

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前列腺癌的激素治疗

1941 年首次证实了激素治疗（手术去势和雌激素注射）对转移性前列腺癌患者的有效性。

自那时起，激素疗法一直是治疗晚期前列腺癌患者的主要方法之一。目前，激素疗法的应用已不仅限于转移性前列腺癌患者；其作为单一疗法或多模式治疗的一部分，也正在探讨用于治疗非转移性前列腺癌。

前列腺激素控制的分子基础

在雄激素的充分刺激下，前列腺细胞能够生长、功能活动和增殖。血液循环中的主要雄激素是睾酮。虽然它不具有致癌特性，但它是肿瘤细胞生长所必需的。

男性体内雄激素的主要来源是睾丸，约5-10%的雄激素由肾上腺合成。血液中超过一半的睾酮与性激素结合，约40%与白蛋白结合。具有功能活性的非结合形式的睾酮仅占3%。

睾酮被动扩散穿过细胞膜后，在5-α还原酶的作用下转化为双氢睾酮。虽然睾酮和双氢睾酮的生理作用相似，但后者的活性高出13倍。这两种物质的生物学效应都是通过与位于细胞质中的雄激素受体结合来实现的。随后，配体-受体复合物进入细胞核，并在那里与基因的特定启动子区域结合。

睾酮的分泌受下丘脑-垂体-性腺轴的调控。下丘脑分泌的促黄体生成素释放激素（LHRH）刺激垂体前叶分泌促黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）。LH的作用旨在刺激睾丸间质间质细胞分泌睾酮。

血液中循环的雄激素和雌激素为下丘脑提供负反馈，雄激素和雌激素是由生物转化形成的。

肾上腺雄激素合成的调节是通过“下丘脑（促皮质素释放因子）-垂体（促肾上腺皮质激素）-肾上腺（雄激素）”这一反馈机制进行的。肾上腺分泌的雄激素几乎全部与白蛋白结合，其功能活性与睾酮和双氢睾酮相比极低。双侧睾丸切除术后，肾上腺分泌的雄激素水平保持不变。

前列腺细胞雄激素的剥夺最终会导致其凋亡（程序性细胞死亡）。

雄激素阻断的产生

目前，雄激素阻断主要采用两个原理：

• 通过药物或手术阉割来抑制睾丸雄激素的分泌；
• 抑制血液中循环的雄激素在前列腺细胞受体相互作用水平上的作用（抗雄激素）。

这两个原则的结合体现在“最大程度（或完全）雄激素阻断”的概念中

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血液睾酮水平降低（阉割）

双侧睾丸切除术

双侧睾丸切除术会导致睾酮水平在短时间内降至50 ng/dl以下（根据手术结果，此水平被视为阉割）。手术阉割后24小时，睾酮浓度会下降90%。因此，双侧睾丸切除术被认为是雄激素阻断的“金”标准，所有其他方法的有效性都以该手术为参照进行评估。

该手术可在门诊局部麻醉下进行，手术方法有两种：全睾丸切除术或保留附睾和阴道膜内脏层的包膜下睾丸切除术。包膜下睾丸切除术可避免“空”阴囊带来的负面心理影响，但需要泌尿科医生的悉心照料，以彻底切除含有睾丸间质细胞的睾丸内组织。如果手术操作正确，包膜下睾丸切除术和包膜下睾丸切除术的效果相同。

最近，可以注意到手术阉割的患病率有所下降，这与早期疾病的自然性质以及使用与阉割效果相当的药物治疗方法有关。

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雌激素

雌激素具有多组分作用机制：

• 由于反馈机制导致 LHRH 分泌减少：
• 雄激素失活；
• 直接抑制 Leydig 细胞功能：
• 对前列腺上皮有直接的细胞毒作用（仅在体外得到证实）。

最常用的雌激素是己烯雌酚。尽管雌激素的疗效与手术去势相当，但由于其具有较高的心脏毒性，且即使低剂量（1毫克）也存在引发血管并发症的风险（雌激素代谢物的血栓形成特性），因此其使用受到限制。

目前，人们对雌激素治疗的兴趣基于三个方面。

• 与 LHRH 受体激动剂相比，雌激素价格较低，且不会引起危险的副作用（骨质疏松症、认知障碍）。
• 雌激素对雄激素抵抗性前列腺癌患者非常有效。
• 目前已发现新的β类雌激素受体，据推测其与前列腺癌的发生有关。

为了预防雌激素的心血管毒性，建议采用肠外给药途径（以排除由于肝脏首过效应而产生的毒性代谢产物），以及使用心脏保护药物。然而，研究表明，基于血管保护作用而使用抗凝剂和抗血小板药物实际上并不能降低血栓栓塞并发症的风险。

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激素释放抑制剂

促黄体生成素释放激素受体激动剂 (LHRH)（布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林）是 LHRH 的合成类似物。其作用机制包括：最初刺激垂体 LHRH 受体，促进 LH 和 FSH 的分泌，从而增加睾酮在间质细胞的生成。2-4 周后，反馈机制会抑制垂体 LH 和 FSH 的合成，导致血液睾酮水平降至去势水平。然而，约 10% 的病例使用 LHRH 受体激动剂无法达到此效果。

对 24 项大型研究（包括约 6,600 名患者）进行的荟萃分析发现，仅使用 LHRH 受体激动剂治疗的前列腺癌患者的生存率与接受双侧睾丸切除术的患者的生存率没有差异。

LH浓度的初始“爆发”，以及相应的血液中睾酮水平，在注射这些药物后2-3天开始，并持续长达10-20天。这种“爆发”可能导致疾病症状恶化，危及生命，尤其是在广泛型患者中。这些症状包括骨痛、急性尿潴留、输尿管阻塞导致的肾衰竭、脊髓压迫以及由于高凝状态导致的心血管系统严重并发症。“临床爆发”和“生化爆发”（PSA水平升高）之间存在差异。骨组织损伤面积较大且伴有症状的患者（约占M1期患者的4-10%）最容易出现“临床爆发”。

使用LHRH受体激动剂时，必须同时服用抗雄激素药物，以防止上述睾酮水平升高引起的不良反应。抗雄激素药物的疗程为21-28天。

对于脊髓压迫风险高的患者，有必要使用导致血液睾酮水平快速下降的药物（手术去势，LHRH拮抗剂）。

释放激素受体拮抗剂

服用LHRH受体拮抗剂（西曲瑞克）会导致睾酮水平迅速下降，这是由于垂体LHRH受体被阻断：服用后24小时内，LH浓度降至84%。鉴于此，由于不存在“爆发”现象，因此无需服用抗雄激素药物。

LHRH 拮抗剂单一疗法的疗效与 LHRH 激动剂与抗雄激素联合使用的疗效相当。

一些因素使得广泛使用此类药物的可能性变得复杂。大多数LHRH受体拮抗剂都可能引起严重的组胺介导过敏反应，即使在之前成功使用后也可能发生。鉴于此，这些药物通常用于拒绝手术去势的患者，因为这些患者无法通过其他药物进行激素治疗。

由于过敏反应的风险很高，医务人员在患者服用该药物后会对其进行 30 分钟的监测。

雄激素合成抑制剂

酮康唑是一种口服抗真菌药物，可抑制肾上腺合成雄激素和睾丸间质细胞合成睾酮。该药给药后起效非常快，有时在给药后4小时内即可起效；酮康唑的药效也很快可逆，因此需要持续用药（每8小时400毫克），以维持低睾酮水平。

酮康唑是一种耐受性良好且有效的药物；它用于治疗一线激素治疗无效的患者。

尽管效果迅速显现，但对于未同时进行激素调节（手术、药物去势）的患者，长期使用酮康唑治疗会导致血液睾酮水平在 5 个月内逐渐升高至正常值。

目前，酮康唑仅限于治疗雄激素抵抗性前列腺癌患者。
酮康唑治疗的副作用包括男性乳房发育、嗜睡、全身乏力、肝功能障碍、视力障碍和恶心。
鉴于酮康唑会抑制肾上腺功能，通常与氢化可的松（每次20毫克，每日2次）联合使用。

抗雄激素治疗

抗雄激素阻断比睾酮亲和力更大的细胞内受体，从而导致前列腺细胞凋亡。

口服抗雄激素主要分为两类：

• 具有类固醇结构的抗雄激素（环丙孕酮、甲羟孕酮）；
• 非甾体抗雄激素（氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特）。

类固醇抗雄激素也会对脑垂体产生抑制作用，导致睾酮水平下降，而使用非甾体类药物时，睾酮水平会保持正常或略微升高。

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类固醇抗雄激素

环丙孕酮是抗雄激素类药物中最早也是最知名的药物之一，它直接阻断雄激素受体，同时由于中枢抑制（孕激素特性）而降低血液中睾酮的浓度。环丙孕酮口服，推荐剂量为每次100毫克，每日2-3次。

在单一疗法中，环丙孕酮的疗效与氟他胺相当。

环丙孕酮的副作用包括性腺功能低下（性欲减退、阳痿、疲劳加剧），高达10%的患者可能出现严重的心血管系统并发症，这限制了该药物的使用。服用环丙孕酮的男性中，不到20%会出现男性乳房发育的副作用。文献中也罕见地观察到了暴发性肝毒性。

非甾体抗雄激素（“纯”抗雄激素）

利用抗雄激素药物阻断雄激素受体，由于下丘脑的正反馈机制，LH 和睾酮的浓度可增加约 1.5 倍。睾酮水平不下降可避免性腺功能低下引起的一系列副作用：性欲减退、健康状况不佳、骨质疏松。

尽管尚未对三种药物（比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特）的单药治疗进行直接比较，但它们的药理副作用严重程度几乎相同：男性乳房发育、乳痛和潮热。然而，与尼鲁米特和氟他胺相比，比卡鲁米特的安全性略高。

男性乳房发育、乳房痛和潮热是由过量睾酮在外周芳香化转化为雌二醇引起的。
服用氟他米的患者更易出现胃肠道毒性（主要为腹泻）。所有抗雄激素均有不同程度的肝毒性（从轻度到暴发性），因此需要定期监测肝功能。

尽管“纯”抗雄激素的作用机制并不涉及降低睾酮水平，但只有五分之一的患者能够长期保持勃起功能。

尼鲁米特：目前尚无关于该药物作为前列腺癌单一疗法与其他抗雄激素或去势疗法进行比较的研究。

最近关于使用尼鲁米特作为治疗雄激素抵抗性前列腺癌患者的二线药物的研究显示，该药物对治疗有良好的反应。

尼鲁米特的非药物副作用包括视力障碍（强光后长时间适应黑暗 - 约25％的患者），1％的患者可能出现间质性肺炎（直至肺纤维化），肝毒性，恶心和对酒精的过敏。

尼鲁米特的半衰期为56小时。其消除过程由肝脏细胞色素P450系统参与。该药物的推荐剂量为每日一次300毫克，持续1个月，之后维持剂量为每日一次150毫克。

氟他胺是首个“纯”抗雄激素家族药物。氟他胺是一种前体药物。其活性代谢物2-羟基氟他胺的半衰期为5-6小时，因此需要每日三次给药（每次250毫克，每日三次）。2-羟基氟他胺经肾脏排泄。与类固醇抗雄激素不同，氟他胺不会因体液潴留或血栓栓塞并发症而产生副作用。

与睾丸切除术和最大限度雄激素阻断相比，使用氟他胺单一疗法不会影响晚期前列腺癌患者的生存期。

非药物副作用 - 腹泻，肝毒性（罕见 - 暴发性形式）。

比卡鲁胺是一种非甾体抗雄激素，半衰期较长（6天）。比卡鲁胺每日一次，依从性高。

比卡鲁胺是“纯”抗雄激素中活性最高、安全性最佳的药物。该药物的药代动力学不受年龄、轻度至中度肾功能不全和肝功能不全的影响。

大多数患者的血睾酮水平保持不变。对于局部晚期和转移性乳腺癌患者，150毫克比卡鲁胺的疗效与手术或药物去势相当。同时，比卡鲁胺在性生活和体力活动方面的耐受性更好。然而，这类患者的男性乳房发育症（66.2%）和乳房痛症（72.8%）的发病率较高。

不建议病情有限的患者使用比卡鲁胺，因为它会缩短患者的预期寿命。

服用雄激素阻断药物后，大多数患者的治疗效果或多或少都会有所改善。鉴于激素治疗的靶点是雄激素敏感型前列腺细胞，因此，如果治疗效果不完全或消失，则表明存在雄激素抵抗性细胞群。PSA作为生物标志物，对激素治疗的疗效具有一定的预测能力。例如，如果患者在接受激素治疗一个月后PSA下降幅度超过80%，其预期寿命会显著延长。治疗前的PSA最低值和睾酮水平等指标也具有预测能力。

在激素治疗期间，PSA水平未达到血液中检测不到水平的患者，24个月内发展为雄激素抵抗性前列腺癌的概率高出15倍。格里森评分每增加1分，患雄激素抵抗性前列腺癌的概率就会增加70%。

在计算疾病进展概率时，必须考虑治疗开始前PSA水平的上升动态以及激素治疗期间PSA水平的下降。治疗开始前PSA水平的快速上升和缓慢下降是与患者预期寿命相关的预后不利因素。

几乎所有临床上对激素治疗不再有反应（转变为雄激素难治性前列腺癌）的患者都需要处于雄激素阻断状态，因为前列腺细胞对雄激素缺乏保持抵抗性，而对雄激素敏感。一些作者认为，这类患者的预期寿命预测因素包括总体躯体状态、血清中乳酸脱氢酶 (LDH) 和碱性磷酸酶的活性、血红蛋白水平以及对二线治疗的反应程度。此外，化疗期间 PSA 水平下降 50%、是否存在内脏疾病以及初始 PSA 水平也是预测因素。

联合激素治疗

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最小限度雄激素阻断（外周雄激素阻断）

该方案同时使用5-α还原酶抑制剂和非甾体抗雄激素药物。该治疗方案的优势在于能够将生活质量和性功能维持在可接受的水平。

在获得临床试验的最终结果之前，不建议使用该治疗方案。

最大程度的雄激素阻断

考虑到手术或药物去势后，肾上腺分泌的雄激素在血液中仍保持一定低水平，最大限度阻断雄激素（去势和抗雄激素相结合）的概念很有趣。

然而，这种治疗方案的临床益处在日常临床实践中值得怀疑。

最近完成的大规模研究的系统评价和荟萃分析显示，接受最大限度雄激素阻断治疗的患者的 5 年生存率比接受单一疗法（去势）治疗的患者高不到 5%。

对于晚期前列腺癌患者，使用最大限度的雄激素阻断疗法会导致副作用的发生频率和严重程度增加，并且治疗费用也会显著增加。

连续或间歇性激素治疗

在开始雄激素剥夺治疗一段时间后，前列腺癌细胞变得对雄激素具有抵抗性：雄激素的缺失不再引发某些细胞系的细胞凋亡。

间歇性激素治疗的概念基于这样的假设：当停止激素治疗时，由于雄激素敏感细胞系的分化，肿瘤会进一步发展。因此，雄激素撤离现象可以反复利用。这就是为什么前列腺癌向雄激素抵抗性转变可以延缓的原因。

此外，间歇性激素治疗可以改善患者在治疗周期之间的生活质量，并降低治疗费用。

大量临床研究已经证实间歇疗法与持续疗法在治疗转移性前列腺癌患者以及根治性治疗后复发方面的等效性。

一项研究表明，在9个月的初始激素治疗后，PSA水平达到最低点，这是患者生存的独立预后因素。对于晚期前列腺癌患者，初始治疗周期后PSA水平下降低于0.2 ng/mL、低于4 ng/mL或高于4 ng/mL，其对应的中位生存期分别为75个月、44个月和13个月。

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立即或延迟激素治疗

目前，关于激素治疗的起始时间尚无明确意见。先前提出的方案建议，可在根治性治疗失败后立即开始治疗，也可在出现转移性临床症状后开始治疗。

这种情况与临床研究结果无法推广到日常实践有关，因为临床研究结果存在局限性。

前列腺癌的病程和激素治疗的使用具有许多特点。

首先，即使是激素水平正常的男性，前列腺癌的进展也需要很长的时间。研究表明，前列腺癌复发后需要8年时间才会发生转移。从转移到患者死亡，还需要5年时间。

其次，在接受前列腺癌激素治疗的男性中，20%的死亡原因与该疾病无关，而其余患者的死亡原因是癌症转变为激素难治性形式。一项前瞻性随机研究表明，在开始激素治疗10年后，该组患者中只有7%的患者仍然存活。激素治疗开始后的平均预期寿命为4.4年，8年后，约有4.5%的患者仍然存活。

第三，激素治疗并非无害。无论其副作用如何，接受前列腺癌激素治疗的男性衰老速度会更快，并导致因年龄相关原因而过早死亡。

因此，需要合理地确定前列腺癌患者开始激素治疗的时机。

目前，对于局限性前列腺癌患者的激素治疗，各方立场非常明确。接受激素治疗的这类患者的预期寿命明显低于接受延迟治疗的患者。这是因为激素治疗会导致那些死于前列腺癌的风险本来就较低的患者快速衰老。

在这种情况下，应与患者详细讨论激素治疗的预约。

前列腺癌转移至区域淋巴结

东部肿瘤协作组 (ECOG) 和欧洲膀胱癌研究与治疗组织的一组研究人员评估了 pN1-3 期疾病患者（RP 后进行组织学检查）立即和延迟使用激素药物治疗的结果。

第一项研究表明，经过7.1年的随访，延迟治疗组的死亡率高于立即激素治疗组。该研究的后续更新结果显示，立即治疗组的中位生存期为13.9年，而延迟治疗组为11.3年。尽管非前列腺癌死亡率较高（延迟治疗组为55% vs 11%），但立即激素治疗具有明显的临床优势。

但由于研究的患者群体较小（100名男性）、缺乏对预期寿命与肿瘤细胞分化程度之间相关性的计算、以及没有仅接受激素治疗的患者组，因此该研究结果的清晰解释和客观性受到限制。

欧洲膀胱癌研究与治疗组织组（302名未对原发病变进行初步治疗的pN1-3.M0期患者）的一项研究表明，诊断后立即接受激素治疗的患者平均生存期为7.8年，而延迟治疗的患者组平均生存期为6.2年。

局部晚期和无症状转移性前列腺癌

英国医学研究委员会前列腺癌工作组研究组（934名患者）于1997年开始的一项研究（结果于2004年评估）表明，对于这类患者，立即进行激素治疗对癌症特异性生存时间和前列腺癌相关症状的严重程度均有积极影响。然而，在对患者的长期观察中，总体生存时间并未因激素治疗的开始时间而发生显著变化。

结论

• 局部性前列腺癌患者不应使用激素治疗，因为它不会提高总体生存率，只会增加其他原因导致的死亡率。
• 对于局部晚期、无症状转移性以及有症状但未分期的前列腺癌患者，立即采用激素治疗可显著提高癌症特异性生存率，而不会影响总体生存率。
• 对于RP后N+期前列腺癌患者，立即进行激素治疗，平均生存时间明显延长；而对于未进行主要治疗的患者，生存时间增加并不明显。

接受激素治疗的前列腺癌患者的随访

• 患者在治疗开始后3个月和6个月接受检查。检查内容至少包括PSA水平测定、直肠指检以及全面症状评估，旨在获得治疗有效性及其副作用的证据。
• 对患者进行个体监测，同时考虑症状、预后因素和规定的治疗。
• 对治疗反应良好的 M0 期疾病患者每 6 个月接受一次检查（症状评估、直肠指检、PSA 测定）。
• 对治疗反应良好的 M1 期疾病患者每 3-6 个月进行一次评估（症状评估、直肠指检、PSA 测定、全血细胞计数、肌酐、碱性磷酸酶）。
• 如果有病情进展的迹象或对治疗的反应不佳，则需要采取个体监测方法。
• 不建议在病情稳定的患者中常规使用仪器检查方法（超声波、MRI、CT、骨闪烁显像）。

前列腺癌激素治疗的并发症

前列腺癌患者接受激素治疗的副作用早已为人所知（表33-19）。其中一些副作用会对患者，尤其是年轻人的生活质量产生负面影响，而另一些副作用则会显著增加与年龄相关变化相关的健康问题的风险。

激素治疗的副作用

阉割
副作用	治疗/预防
性欲减退	不
阳痿	磷酸二酯酶-5抑制剂、海绵体内注射、局部负压治疗
潮热（55-80％的患者）	环丙孕酮、可乐定、文拉法辛
男性乳房发育症、乳房痛（最大雄激素阻断剂量为 50%，去势剂量为 10-20%）	预防性放射治疗、乳房切除术、他莫昔芬、芳香化酶抑制剂
体重增加	体育锻炼
肌肉无力	体育锻炼
贫血（在最大程度阻断雄激素治疗的患者中，13% 的患者出现严重贫血）	促红细胞生成素制剂
骨质减少	运动、钙和维生素 D 补充剂、双膦酸盐
认知障碍	不
心血管病理学（心肌梗塞、心力衰竭、中风、深静脉血栓形成、肺栓塞）	肠外给药、抗凝剂
抗雄激素
类固醇
药理副作用：性欲下降、阳痿，罕见男性乳房发育
非药物治疗
非甾体类
药理副作用：乳房痛（40-72%）、潮热（9-13%）、男性乳房发育（49-66%）	预防性放射治疗、乳房切除术、他莫昔芬、芳香化酶抑制剂
非药物治疗

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骨质疏松症

接受前列腺癌激素治疗的患者群体中，骨折风险明显高于一般人群。激素治疗5年会使骨折风险增加1.5倍，而15年则会增加2倍以上。

骨质疏松症的诊断包括进行X射线吸收测定来确定股骨的骨密度，所有计划接受激素治疗的男性都会进行这项检查。

规律运动、戒烟以及服用钙和维生素D补充剂有助于提高矿物质密度。所有确诊为骨质疏松症的男性都应服用双膦酸盐类药物（最好是唑来膦酸），以预防骨质疏松症。

潮热

潮热是上身和头部主观感觉发热，客观上伴有出汗增多。

据推测，这种并发症的原因是下丘脑肾上腺素能中心张力增加，β-内啡肽浓度的病理性偏差，以及与降钙素基因相关的肽对下丘脑体温调节中心的影响。

潮热治疗仅应针对无法耐受激素治疗副作用的患者进行。

环丙孕酮（初始剂量 50 毫克/天，然后滴定至 300 毫克/天）由于其孕激素作用而显著降低潮热的频率。

使用雌激素（小剂量己烯雌酚或透皮雌二醇）最为有效（有效率超过90%）。然而，由于使用雌激素导致严重的乳腺痛和血栓栓塞并发症，通常会限制其使用。

抗抑郁药（尤其是选择性血清素再摄取抑制剂文拉法辛）可使潮热发作的频率减少 50%。

性功能

接受激素治疗的患者中约有20%保留了一定程度的性功能。性欲受到的负面影响更大。只有约5%的患者保持较高的性兴趣。

对于某一组患者，口服 5 型磷酸二酯酶抑制剂和海绵体内注射前列地尔是有效的。

男性乳房发育症

男性乳房发育症是由于体内雌激素过多引起的（雌激素疗法，使用抗雄激素药物治疗期间雄激素在外周转化为雌激素）；服用 150 毫克剂量比卡鲁胺的患者中，高达 66% 的患者会检测到男性乳房发育症，其中高达 72% 的患者报告乳腺疼痛。

为了预防或消除疼痛性男性乳房发育症，研究了使用放射治疗（10 Gy）的可能性，但如果男性乳房发育症已经出现，则放射治疗无效。脂肪抽吸术和乳房切除术也可用于治疗这种并发症。他莫昔芬可用于减轻乳房痛的严重程度。

贫血

90%接受前列腺癌激素治疗的患者会出现正色素性、正细胞性贫血。通常情况下，血红蛋白含量会下降约10%。大多数男性（87%）的血红蛋白浓度在治疗1个月后会下降，但由于代偿机制，24个月后会恢复到基线水平。

治疗贫血，无论病因如何，均应使用重组促红细胞生成素制剂。停止激素治疗一年后，贫血可逆性恢复。

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