注意缺陷多动障碍 - 治疗

注意力缺陷多动障碍的非药物治疗

治疗方案的选择取决于症状的严重程度、家长、教育工作者、学校工作人员以及儿童自身的意见。此外，治疗环境能否有效缓解疾病症状以及先前治疗的效果也至关重要。目前，治疗方案倾向于采用综合（“多模式”）疗法，将药物治疗与心理社会矫正相结合。药物治疗与心理社会矫正相辅相成。例如，在药物治疗效果减弱期间，心理社会矫正可以改善患者的病情。

各种非药物方法已被开发出来，包括那些涉及行为矫正并在家中或学校使用的方法。此外，还开发了一些方法来培训父母，并教会他们如何应对意外情况，例如。每天记录孩子在学校和家中的行为，以及建立一套特殊的行为评估符号系统，都至关重要。根据坎特韦尔（1996）的研究，对父母的培训可以增强他们的自信心，有助于减少家庭中破坏性行为的出现，并缓解家庭紧张。坎特韦尔还提到了一些方法，例如对父母进行心理咨询、改善学校氛围、旨在培养社交技能的团体治疗、旨在提高自尊、减少抑郁和焦虑、加强对冲动的控制以及提高社交技能的个人咨询或心理治疗。良好的学校氛围的一个重要组成部分是设备齐全的教室。

注意力缺陷多动障碍的精神药理学

患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的儿童应坐在靠近老师的位置，以减少干扰，并更专注于学习任务。ADHD 儿童的行为在他们已知的规则的明确约束下会得到改善。无论是在学校还是在家，都应使用奖励、评价和活动休息等方式。学校出勤非常重要，但出勤形式多种多样：常规课堂教学，有时辅以个别指导、特殊课程、专门班级或专门学校。临床医生在决定儿童的教育环境和是否需要特殊课程方面发挥着重要作用。

一些暑期项目的目标并非“提高”孩子们的某些科目，而是纠正他们的行为并提高他们的沟通能力。在美国，有专门为注意力缺陷多动障碍患者及其家人设立的支持小组。哥哥姐姐可以对患者产生积极的影响。一些面向家长、教师和儿童的通俗读物，以通俗易懂的语言传达了关于注意力缺陷多动障碍的信息。评估和纠正父母的精神病理特征以及不和谐的家庭关系，有助于提高治疗效果。

精神兴奋剂在治疗注意力缺陷多动障碍中的应用

精神兴奋剂是治疗注意力缺陷多动障碍的主要药物类别。最广泛使用的精神兴奋剂是哌甲酯（利他林）、右旋丙胺（Dexedrine）和伊匹莫林（Zilert）。除了右旋丙胺外，还有一种名为阿德拉（Adderall）的混合苯丙胺盐，它含有外消旋苯丙胺和右旋丙胺的混合物。哌甲酯和右旋丙胺之所以受欢迎，是因为它们起效迅速且价格低廉。它们是相对安全的药物，具有广泛的治疗窗口。它们主要对焦虑、多动、冲动、破坏性和攻击性行为有积极作用。

精神兴奋剂可以减少在学校等有组织的活动中的过度活跃；它们可以减少消极情绪和攻击性，提高控制力、学业成绩和工作效率。在有组织的活动之外，它们的效果不太稳定。这些药物可以改善儿童与父母、兄弟姐妹、同龄人、老师以及整个家庭的关系。这些药物使儿童能够更有效地参与某些形式的积极休闲活动，例如体育比赛或游戏。

合并症

患有注意力缺陷多动障碍的儿童经常有合并症，这使得将注意力缺陷多动障碍分离为单独的疾病分类的有效性受到质疑。尤其是英国医生在诊断注意力缺陷多动障碍时更加严格，即使他们使用相同的诊断标准。此外，许多英国精神科医生怀疑这种疾病是否可以被视为独立的疾病分类实体。合并症会对治疗效果产生重大影响。例如，在合并焦虑症的情况下，精神兴奋剂的效果会降低，并且更容易引起副作用。虽然精神兴奋剂可能比一般的行为治疗方法更有效，并且显然在效果上不逊于精神兴奋剂和行为疗法相结合，但这些结果很大程度上取决于合并症。

[ 1 ]、[ 2 ]、[ 3 ]、[ 4 ]、[ 5 ]、[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]、[ 9 ]

药物选择

哌甲酯通常被认为是治疗注意力缺陷多动障碍的首选药物，但右旋安非他明同样有效，并且对多动、注意力缺陷障碍和冲动有类似的有益作用。虽然这两种药物似乎同样有效，但它们存在一个敏感性因素：大约四分之一的患者只对其中一种药物有反应，而不会同时对两种药物有反应。然而，哌甲酯似乎效果略好一些，因为它能更大程度地降低运动活动。总体而言，精神兴奋剂比安慰剂有效得多，安慰剂仅对 18% 的注意力缺陷多动障碍儿童有改善。精神兴奋剂对学龄前儿童和成人的有效性差异更大。

匹莫林的疗效可能不如上述两种兴奋剂。直到最近，它还被认为是三线药物，用于哌甲酯和右旋安非他明无效时。然而，最近出现了一些严重中毒性肝损伤并发展为肝功能衰竭的病例报告后，匹莫林的使用已显著减少。布丙酮（Wellbutrin）是三线药物的竞争者之一，尽管已知它有降低癫痫发作阈值的风险，但它对注意力缺陷多动障碍（ADHD）有积极作用。

接下来的替代方案是三环类抗抑郁药，主要是那些对心脏副作用较小的药物（去甲替林或丙咪嗪）或α-肾上腺素能激动剂。后者可能是患有抽搐症或有抽搐症或图雷特综合征家族史的儿童的首选药物。目前使用的两种α-肾上腺素能激动剂：可乐定（有片剂和皮肤贴剂两种形式）和胍法辛（仅以片剂形式提供）。胍法辛的镇静作用比可乐定小。此后，可以考虑开具情绪稳定剂——丙戊酸、锂盐、卡马西平。这些药物尤其适用于合并情感障碍或有此类疾病家族史的患者。如果没有心脏病理学证据（根据病史和心电图），可以使用地昔帕明。然而，应谨慎开具该药，因为有报道称有四例猝死病例与其使用有关。此外，有三例病例被处方用于治疗注意力缺陷多动障碍。需要注意的是，特殊饮食和维生素的有效性尚未得到证实，而且有时它们可能会造成伤害。

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

精神兴奋剂的作用机制

精神兴奋剂是拟交感神经胺，并非儿茶酚胺。它们作为间接胺能激动剂发挥作用，通过阻断突触前再摄取来增加突触间隙中多巴胺和去甲肾上腺素的水平。右旋苯丙胺（糊精）促进细胞质多巴胺的释放，并阻断多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的再摄取。哌甲酯（利他林）的结构和药理特性与苯丙胺相似，但作用机制略有不同。哌甲酯不促进多巴胺的释放，并且比去甲肾上腺素更能阻断多巴胺的再摄取。精神兴奋剂在肠道中吸收良好，并易于穿透血脑屏障。同时进食可促进其吸收。儿童的血药浓度在 2-3 小时达到峰值，半衰期为 4-6 小时，但个体差异很大。主观上，最大临床效应发生在服药后 1-3 小时，即在血药浓度峰值之前。哌甲酯的血药浓度在 1-2 小时达到峰值（比右旋丙胺快），临床效应在 30 分钟内出现，半衰期为 2.5 小时。多项研究证实，这种效应通常发生在吸收期。匹莫林的结构不同于其他精神兴奋剂，它也能阻断多巴胺再摄取，尽管它具有最小的拟交感神经作用。在儿童中，它像其他精神兴奋剂一样起效迅速，血药浓度在 2-4 小时达到峰值，半衰期为 12 小时，可以每日服用一次。

右旋安非他明和哌甲酯可提高注意力、活动能力、反应时间、短期记忆以及视觉和言语感知等神经心理学测试的表现。这可能是由于执行功能的改善和信噪比的提高；因此，儿童能够更好地集中注意力，较少受到外界刺激的干扰。这种效果不仅限于患有注意力缺陷多动障碍的患者；精神兴奋剂也会在健康儿童和成人的认知和行为功能上产生类似的变化。尽管神经心理学参数明显改善，但长期使用精神兴奋剂并不会导致整体学业成绩显著提高或其他领域的显著进步。此外，精神兴奋剂并未被证实能够改善长期社会适应能力，从而有助于日后的生活成功，例如获得更有声望的职业。

研究表明，不同参数的剂量反应曲线存在差异——一个参数（例如，反映多动症）的改善可能伴随另一个参数（例如，反映注意力）的恶化。这种现象被称为斯普拉格效应。其解释是，提供最大行为效应的剂量可能会限制认知能力，降低认知过程的灵活性。在这种情况下，应减少精神兴奋剂的剂量。对认知功能的负面影响对于发育迟缓、已有固执己见倾向的儿童尤其不利。

精神兴奋剂的生理和心理生理效应

精神兴奋剂对延髓的呼吸中枢有兴奋作用，但对呼吸频率无显著影响。它们还会刺激网状激活系统，有时会导致失眠，但同时也可能部分解释了它们对注意力和测试能力的积极作用。由于对心血管系统的直接作用，收缩压和舒张压可能会略微升高，但这在临床上很少有显著意义。精神兴奋剂会放松支气管平滑肌，引起膀胱括约肌收缩，有时还会引起意想不到的胃肠道疾病。据报道，右旋丙胺能够抑制夜间催乳素的分泌。

精神兴奋剂的副作用

精神兴奋剂最常见的短期副作用包括失眠、厌食和体重减轻。食欲抑制可能是由于其作用于下丘脑外侧（负责调节饱腹感）所致。这有时会导致晚上饥饿感反弹。

虽然与精神兴奋剂相关的生长迟缓通常被认为是暂时的，但有报道称，长期使用右旋苯丙胺和哌甲酯治疗会导致显著的生长迟缓和体重增加。当患者难以接受生长受限的可能性时，这一点尤其需要注意。由于右旋苯丙胺的半衰期较长，且能够抑制催乳素分泌，因此其对生长和体重的影响可能更大。不太常见的副作用包括头晕、头痛、恶心、腹痛和出汗；这些副作用通常是短暂的，很少需要停药。胃痛、恶心和食欲下降可以通过减少剂量、与食物同服、改用缓释药物或开具抗酸剂来控制。一般而言，当哌甲酯剂量不超过 1 mg/kg 且右旋苯丙胺剂量不超过 0.5 mg/kg 时，副作用很少见。

使用精神兴奋剂的一个特殊问题是它们可能诱发、“暴露”抽动症和图雷特综合征，或使其恶化。尽管有病例描述，精神兴奋剂不仅减轻了多动症的症状，还减轻了抽动症。精神兴奋剂的其他不良反应包括烦躁不安、情感“迟钝”和易怒，这些症状在发育迟缓的儿童中尤为常见。一个重要的问题是，在下次服药或停药后，行为症状可能会出现反弹性加重。在这些情况下，症状可能比治疗前更加明显。言语激动、易怒、不服从、失眠等症状在服用最后一次服药后5-15小时内出现，并可能持续半小时或更长时间。行为障碍的反弹性加重在学龄前儿童中尤为常见。可以通过开缓释制剂或在白天添加小剂量哌甲酯来减轻这种影响。

精神兴奋剂的罕见副作用包括：白细胞增多症、伴有触觉和视觉幻觉的中毒性精神病、躁狂症、偏执狂、舞蹈手足徐动症（与匹莫林合用）、心律失常（与匹莫林合用时尤其罕见）、过敏症、心绞痛。人们认为哌甲酯可以降低癫痫发作的阈值，而右旋苯丙胺则具有相反的作用。然而，在治疗剂量下服用精神兴奋剂对癫痫活动的影响并不显著，尤其是在患者的癫痫发作已得到抗惊厥药物有效控制的情况下。

但主要担忧的是精神兴奋剂成瘾的风险。尽管健康成年人使用精神兴奋剂时产生的欣快感似乎不会出现在健康或多动的青春期前儿童身上。虽然成瘾风险确实存在，但它主要发生在有药物滥用史和反社会人格障碍的成年人身上，他们通常静脉注射哌甲酯和右旋丙胺。然而，最近的报告表明，儿童和青少年确实可能对精神兴奋剂成瘾。因此，哌甲酯和右旋丙胺已被列为DEA II类药物，需要严格的处方控制。而匹莫林则属于IV类药物，无需严格控制。一些兴奋剂未严格按照适应症使用的情况引起了公众的担忧——尤其是仅仅因为孩子在学校表现不好就给他们开药。这导致公众对兴奋剂产生了怀疑。

使用精神兴奋剂的禁忌症

使用精神兴奋剂的禁忌症很少，包括精神病性障碍、抽动症和图雷特综合征（相对禁忌症）。应区分图雷特综合征和儿童中常见的轻度短暂性抽动。最近的研究表明，即使持续使用精神兴奋剂治疗，大多数儿童的抽动症状也会消失。如果这种情况没有消失，则会开具其他药物来纠正抽动：可乐定、胍法辛、氟哌啶醇或匹莫齐特。其他禁忌症包括：躯体疾病导致无法使用拟交感神经药物；或家中有患有注意力缺陷多动障碍的儿童或正在接受注意力缺陷多动障碍治疗的成年人存在药物滥用。在后一种情况下，可以使用匹莫林（其欣快感作用低于其他精神兴奋剂）、安非他酮或三环类抗抑郁药。边缘性人格障碍是使用精神兴奋剂的另一个相对禁忌症，因为它们可能会增加情感不稳定性。

[ 13 ]、[ 14 ]、[ 15 ]、[ 16 ]、[ 17 ]、[ 18 ]、[ 19 ]

注意力缺陷多动障碍治疗效果评估

药物治疗可分为几个阶段：准备阶段、剂量调整阶段和维持治疗阶段。在准备阶段，需要测量身高、体重、血压、心率，并进行临床血液检查。为了定量评估主要症状和伴随症状，广泛使用康纳斯教师评定量表 (CTRS) 和康纳斯父母评定量表 (CPRS)。CTRS 评估的标准化方法可用于创建多动症量表。

使用康纳斯教师问卷 (CTQ)，教师对多动症的总体评估结果下降25%被认为是治疗效果令人满意的标准。也可以使用计算机化的持续表现测试 (CPT) 来评估疗效，该测试评估冲动性（通过不必要的反应或冲动性错误的数量）或注意力不集中（通过错过的反应或惰性错误的数量）。简略评定量表 (ARS) 也被广泛用于评估治疗效果，可以由家长或教师填写。该量表包含10个条目；它简单易懂，不需要花费太多时间，但非常可靠。量表的最高分为30分。

[ 20 ]、[ 21 ]、[ 22 ]、[ 23 ]、[ 24 ]、[ 25 ]、[ 26 ]

实验室研究

由于匹莫林存在肝炎和肝功能衰竭的风险，因此需要在开始治疗前进行肝功能检查，之后每6个月定期进行一次。与其他精神兴奋剂一样，有时在使用前需要进行全血细胞计数和生物化学检查，但如果未发现异常，通常无需在剂量调整和维持治疗期间重复进行这些检查。

剂量选择

从未服用过精神兴奋剂的患者会被开具哌甲酯或右旋安非他明，因为它们在未经治疗的患者中很少无效。目前已开发出多种选择来选择这些药物的剂量。

第一种是分步递增法。对于学龄前儿童，哌甲酯的初始剂量为2.5-5毫克（患者应在早餐后7:30或8:00服用）。根据药效的持续时间和严重程度，剂量逐渐增加2.5-5毫克，直至达到预期效果。如有必要，通常在早晨剂量药效开始减弱前30分钟给予第二剂。由于第二剂的给药，药效持续时间更长，并降低了症状反弹的可能性。第二剂的剂量应从早晨剂量最大值的一半开始递增。剂量每隔3-7天增加一次，直至达到预期效果或出现副作用。通常，剂量可增加到最大剂量10-15毫克，每日两次。有时，在前一剂结束前30分钟或开始做作业前给予第三剂（2.5-10毫克）。对于学龄儿童，治疗从 5 毫克的剂量开始。

第二种方案是根据患者体重确定剂量，剂量为0.3-1.2毫克/公斤（最好是0.3-0.6毫克/公斤）。每日最大剂量为60毫克。

第三种方案以经验性起始剂量开始治疗，对于右旋丙胺和哌甲酯，每次5毫克，每日2次（6岁以上儿童），对于匹莫林，每次18.75毫克（随后每周增加18.75毫克剂量，直至达到临床效果，最大剂量为每日75毫克）。根据制造商的建议，哌甲酯的最大剂量为每日112.5毫克。匹莫林的半消除期较长，可以每日一次服用，从而无需在学校服药。因此，孩子在学校不会被标记为病人，也不会与学校工作人员发生冲突，学校工作人员有时会反对服用该药。从未服用过精神兴奋剂的患者可以服用通常起始剂量的一半。近年来，一种新的混合苯丙胺盐（Adderall）由于其作用时间更长而得到越来越多地使用。每日服用1-2次，剂量与右旋安非他明相同。如果服用最大剂量右旋安非他明或哌甲酯两周，或服用匹莫林五周后症状仍无改善，则应停药并重新评估患者病情。

由于精神兴奋剂会引起厌食和腹部不适，建议在餐中或餐后立即服用。此外，这还能促进药物的吸收。根据治疗目的，可能会开出不同的剂量。例如，低剂量有利于改善认知功能，而高剂量则有助于恢复正常行为。随着儿童成长，剂量可能会根据体重增加而增加；随着青春期的到来，有时剂量会减少。开具处方时，必须告知患者及其父母该药物可能产生的副作用和益处，以及如果药物无效时的进一步治疗计划。患者的病历中必须记录相应的信息。必须获得父母的知情同意，以及患者本人的同意，并将此同意记录在病历中。

还需要提供包含服药方案的详细说明，患者的病历中应保留一份复印件。病历中应有一张单独的纸，记录新开的药物、剂量变化和取消药物的信息：这有助于跟踪治疗进度（包括保险公司）并计划后续活动。在维持治疗阶段，应明确制定就诊、检查和停药时间表。如果可能，应确定大致的治疗持续时间，以减轻父母和护理人员的担忧。治疗计划可方便地考虑到学年安排，而可能的停药时间最好安排在学年中压力最小的时期。有时，在初始治疗期后，可以略微减少剂量。

定期复诊期间，医生会对患者进行体格检查，评估治疗效果，特别是学习成绩或人际关系的变化，并发现不良反应。同时，医生还会进行心理咨询和教育讲座。评估患者是否按时服药至关重要。为此，医生会要求患者的父母或监护人携带用过的药瓶，并清点瓶中剩余的药片数量。每月必须测量体重、身高（建议将结果以图表形式显示在专用生长图表上）、血压和心率。建议每年进行一次全面的体格检查、临床血液检查和肝功能检查（服用匹莫林的患者每年进行两次肝功能检查）。

精神兴奋剂可以立即停用，通常不会出现并发症。目前尚不清楚是否会对药物产生耐受性。更常见的是观察到所谓的“假耐受性”，这是由药物自发停药引起的（Greenhill，1995），尽管不能排除在这些情况下安慰剂效应已耗尽或仿制药疗效低下的可能性。在维持治疗阶段，除了通常要求教师或学校校长定期完成CTPS或ARS等评定量表外，与教师或学校校长保持书面或口头联系也很重要。建议至少每4个月评估一次这些量表（在药物替代、剂量调整或症状加重期间更频繁）。哌甲酯已获准用于6岁及以上儿童，但许多医生也将其用作学龄前儿童的一线用药。哌甲酯在成人中的使用经验有限，本例中的剂量约为 1 mg/kg 或更高，但不超过 60 mg/天。

[ 27 ]、[ 28 ]、[ 29 ]、[ 30 ]、[ 31 ]、[ 32 ]、[ 33 ]、[ 34 ]、[ 35 ]

药用假期

过去，建议使用药物假期来补偿服用精神兴奋剂可能带来的生长迟缓。现在很清楚，孩子的教育不仅在学校进行，也在校外进行，精神兴奋剂可以改善患者与同龄人和父母的关系。在这方面，药物假期不建议作为标准程序，是否进行药物假期是根据个人情况做出的。例如，如果孩子相对容易控制，一些父母不愿意在周末给他们吃药。在许多方面，这一决定是由公众对精神兴奋剂危害的普遍看法决定的，尤其是与药物依赖风险有关。但是，可以每年停用一次药物，以评估是否需要进一步治疗。

药物组合

可乐定常与精神兴奋剂（尤其是哌甲酯）合用。这种组合尤其广泛用于治疗主要与注意力缺陷多动障碍或兴奋剂诱发的睡眠障碍相关的睡眠障碍。然而，近年来，这种组合的安全性受到质疑。已报告四例儿童同时服用哌甲酯和可乐定后发生猝死的病例。然而，目前尚不清楚这些死亡是否与其中任何一种药物有关。从实用角度来看，应避免同时服用这些药物，尤其是患有心血管疾病的儿童（有时夜间仅允许服用可乐定以达到镇静效果）。一项开放性研究表明，三环类抗抑郁药与肾上腺素能激动剂合用对患有与抽动症相关的注意力缺陷多动障碍的儿童和青少年有效。哌甲酯与氯硝西泮合用也已被成功用于治疗抽动症。也可以将三环类抗抑郁药添加到精神兴奋剂中。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（例如氟西汀或舍曲林）也可与精神兴奋剂合用，尤其是在合并情感障碍的情况下。然而，这种合用可能会增加躁动。

与其他药物的相互作用

由于存在严重高血压危象的风险，单胺氧化酶抑制剂和兴奋剂的联合使用是禁忌的，因为这可能会致命。对于伴有支气管哮喘的患者，口服茶碱可能引起心悸、头晕和躁动，因此在这种情况下应优先考虑吸入式支气管扩张剂或类固醇。右旋丙胺可阻断普萘洛尔的作用，并减缓苯妥英和苯巴比妥的吸收。哌甲酯可能会增加三环类抗抑郁药、香豆素类抗凝剂和苯丁诺酮的血药浓度。

精神兴奋剂的剂型。哌甲酯有常规片剂（5 毫克和 10 毫克）和缓释制剂（20 毫克片剂）。两种剂型均有效，但一片含 20 毫克的哌甲酯缓释片的疗效似乎不如两片标准的 10 毫克片剂。因此，尽管缓释制剂使用方便，但处方量相对较少。处方时，每日剂量通常需增加 30% 至 50%。

右旋丙胺有5毫克片剂，以及一种特殊的缓释剂型（“spansula”），分别含有5毫克、10毫克或15毫克。从标准右旋丙胺制剂换用缓释剂型时无需增加剂量。匹莫林有18.75毫克、37.5毫克和75毫克片剂，以及37.5毫克咀嚼片。混合苯丙胺盐制剂（Adderall）有10毫克和20毫克片剂。对于3至5岁的儿童，建议初始剂量为2.5毫克，每日一次；对于6岁及以上儿童，建议初始剂量为5毫克，每日一次或两次。

用于治疗注意力缺陷多动障碍的非精神兴奋剂药物

大约25-30%的注意力缺陷多动障碍患者，精神兴奋剂疗效不佳。对于这些患者，其他药物可能有效，例如单药治疗或与精神兴奋剂联用以增强疗效。目前，尚无足够数据来区分不同注意力缺陷多动障碍的个体，这些疾病的病因各异，对精神兴奋剂、非精神兴奋剂或两者联合治疗的反应也不同。用于治疗注意力缺陷多动障碍的非精神兴奋剂包括非典型抗抑郁药安非他酮、肾上腺素能激动剂可乐定和胍法辛、三环类抗抑郁药（例如去甲替林）、情绪稳定剂（例如丙戊酸）以及新一代抗精神病药（例如利培酮）。

根据美国医学协会的说法，在“基于可靠的科学理论、专家意见或临床对照试验数据”的情况下，可以将非精神兴奋剂用于未经官方批准的适应症。该协会还指出，“经验表明，官方对适应症的确认往往落后于新的科学知识和出版物。” 格林（1995）认为，“当精神兴奋剂无效，或有科学证据证明非精神兴奋剂药物更佳时，开具非精神兴奋剂的处方是合理的。”

安非他酮是一种氨基酮类抗抑郁药。一些数据显示，安非他酮对患有注意力缺陷多动障碍的儿童和青少年有效。一项研究发现，它还能改善这些患者的认知功能。研究表明，安非他酮对伴有严重行为障碍的注意力缺陷多动障碍患者尤其有效。安非他酮的常见副作用包括过敏性皮疹、水肿、躁动、口干、失眠、头痛、恶心、呕吐、便秘和震颤。该药物偶尔也会导致轻躁狂状态。

但安非他酮最严重的副作用是癫痫发作。服用该药剂量高达 450 毫克/天的成年患者中，有 0.4% 会出现癫痫发作。随着剂量的增加，发作的可能性也会增加。合并饮食失调的患者癫痫发作的风险更高。为了降低癫痫发作的可能性，建议分几次服用每日剂量。发育迟缓的儿童癫痫发作的风险可能也更高，但研究数据并不支持这一假设。研究表明，安非他酮会增加患有注意力缺陷多动障碍和图雷特综合症的儿童的抽搐，因此，在这种情况下，安非他酮是相对禁忌的。安非他酮的处方剂量为每日 2-3 次。初始剂量为每日 2 次，每次 37.5-50 毫克，然后在至少 2 周内逐渐增加到最大剂量 250 毫克/天；青少年剂量最高可达 300-400 毫克/天。

三环类抗抑郁药

三环类抗抑郁药 (TCA) 治疗注意力缺陷多动障碍已有丰富的经验。一些数据显示，地昔帕明治疗注意力缺陷多动障碍的有效率可达 70%。直到最近，抗抑郁药仍常被认为是治疗注意力缺陷多动障碍的二线药物。然而，近年来，在一系列关于抗抑郁药可能产生的心脏毒性（尤其常见于青春期前儿童）以及过量服用相关并发症的报告之后，许多医生开始减少开具抗抑郁药。许多 TCA 能够减轻注意力缺陷多动障碍患者的多动、冲动，并改善情绪。对于合并焦虑症或抑郁症的患者，TCA 的有效性高于精神兴奋剂。然而，这些药物对注意力和学习能力的影响研究较少。此外，它们通常具有明显的镇静作用。

TCA 药物通常半衰期相对较长，无需在学校服药。TCA 药物治疗通常比精神兴奋剂更能改善课后和夜间行为。TCA 药物对 ADHD 的疗效似乎与其抗抑郁作用无关。因此，TCA 药物治疗 ADHD 的最佳剂量较低，且起效速度比治疗抑郁症更快。研究表明，对于对某种 TCA 药物耐药的患者，该类药物中的另一种可能有效。

三环类抗抑郁药的心脏毒性

儿童的药代动力学有其自身特点。由于儿童体内脂肪和肌肉组织的比例较低，药物在儿童体内的分布容积较小，脂肪储存在体内的药物不能像成人那样有效地防止药物过量。此外，这些药物在儿童体内的代谢速度比青少年和成人更快，这导致其血药浓度波动较大。由于三环类抗抑郁药 (TCA) 会降低癫痫发作的阈值，因此癫痫患者应谨慎使用。

儿童服用相同剂量的TCA后，其血浆浓度存在显著的个体差异。3-10%的人群中检测到由基因决定的细胞色素P450 2D6活性降低，因此他们代谢TCA的速度较慢，即使剂量不超过5 mg/kg，也容易达到药物的毒性浓度。毒性作用可能表现为心血管和中枢神经系统功能障碍，并可能被误认为是疾病症状的加重。由于一方面TCA的剂量与其血清浓度之间没有明确的关系，另一方面，潜在危险不良反应的可能性取决于血清浓度，因此在治疗注意力缺陷多动障碍时，监测药物本身及其代谢物的血药浓度被认为是强制性的。为了最大限度地减少血清药物浓度峰值时出现的不良反应，建议儿童每日服用2-3次TCA（如果每日剂量超过1 mg/kg）。出于同样的原因，不建议开具长效药物，例如丙咪嗪帕莫酸盐胶囊。

三环类抗抑郁药（TCA）的毒性作用可发生在任何年龄，但对儿童和青少年尤其危险。尤其令人担忧的是其可能导致心脏传导减慢，表现为心电图上PR hQRS间期增加、心动过速和其他心律失常以及房室传导阻滞。至少有5例12岁以下儿童服用地昔帕明后发生猝死。致命后果可能与“旋转型”心动过速（尖端扭转型室性心动过速）有关。其中三例死亡发生在体力消耗之后。死者中四名儿童年龄在9岁及以下，五名儿童年龄在12岁。因此，建议在开具处方前、剂量滴定期间和维持剂量期间进行心电图检查并测量QT间期。注意力缺陷多动障碍（ADHD）患者使用TCA药物的官方指南要求在开始治疗前、剂量为3mg/kg/天以及达到最终剂量（不应超过5mg/kg/天）后进行心电图检查。建议达到以下标准：PR间期应等于210毫秒，QRS间期宽度不应超过初始值的30%以上，QT间期应短于450毫秒，心率不应超过每分钟130次，最大收缩压应等于130mmHg，最大舒张压应等于85mmHg。达到血液中药物水平稳定后。

每六个月应进行一次心电图检查。一项研究表明，服用地昔帕明的注意力缺陷多动障碍（ADHD）儿童和青少年中，10% 出现不完全性右束支传导阻滞（这在 10 岁以下儿童中被认为是正常变异），QRS 间期延长至 120 毫秒或更长，18% 的患者出现每分钟 100 次或以上的窦性心动过速。然而，这些变化是否会增加地昔帕明引发并发症的风险尚不清楚。

每日心电图监测显示，长期服用地昔帕明的儿童单次和成对房性早搏以及室上性心动过速发作的频率显著增加。此外，他们的窦性停搏和结性心律的频率有所降低。然而，血液中的地昔帕明水平仅与成对室性早搏相关。由于心脏的副交感神经冲动会随着年龄增长而显著减少，而地昔帕明主要在年轻患者中能够增加交感神经和副交感神经活动的比率，因此心率变异性的降低可能与严重心律失常风险的增加有关。

1992 年美国儿童和青少年精神病学会报告称，服用治疗剂量地昔帕明的 5-14 岁儿童猝死风险与普通人群中同龄儿童大致相同，即每百万人口每年 1.5-4.2 例。因此，这个问题仍然悬而未决。一些专家建议严格限制地昔帕明的使用，而另一些专家认为没有必要这样做，并认为死亡与地昔帕明之间的因果关系尚未得到证实。Green（1995）认为，由于猝死病例数少，其直接原因不明，而且心脏活动没有具有预后价值的特定变化，因此有必要监测心电图、血液中的药物及其代谢物的浓度，确保它们维持在推荐的参数范围内，无论开的是哪种 TCA。在获得更确切的数据之前，建议遵循这些务实的建议，对于青春期前儿童，优先选择去甲替林和丙咪嗪，而非其他TCA。此外，心脏病家族史应被视为一般使用TCA的相对禁忌症。

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

三环类抗抑郁药，最常用于治疗注意力缺陷多动障碍

鉴于先前描述的心脏毒性风险，TCA 目前较少用于治疗注意力缺陷多动障碍。许多医生更喜欢去甲替林。Wilens（1993）收集了 58 名对治疗有抵抗力的注意力缺陷多动障碍患者的数据，发现平均每日剂量 73.6 毫克的去甲替林对 48% 的患者有中等程度的积极作用，无论是否存在伴随疾病。在大多数“显著改善”的病例中，去甲替林的血药浓度在 50 至 150 ng/ml 之间。这些患者的副作用较轻，未检测到心脏传导的显著变化。值得注意的是，去甲替林可有效治疗注意力缺陷多动障碍与图雷特综合征或其他类型抽动症的合并症。

地昔帕明和丙咪嗪是研究最深入的药物，直到最近，它们仍然是治疗注意力缺陷多动障碍最常用的三环类抗抑郁药 (TCA)。地昔帕明至今仍被广泛使用。研究表明，它在低于3毫克/千克/天的剂量下即可有效，且心脏毒性极小。丙咪嗪可能是儿童中最常用的TCA，因为它常用于治疗夜间遗尿症。多项研究表明，丙咪嗪对注意力缺陷多动障碍和图雷特综合征均有效，但其不良反应发生率高且耐受性低。阿米替林在对照试验中已被证明对部分儿童有效，对家庭和学校的多动和攻击行为均有积极影响，但其频繁的不良反应（主要是镇静）使得难以按规定剂量服用该药。另一种用于儿童和青少年的TCA是氯米帕明。其副作用包括嗜睡、口干、抑制造血、增加癫痫发作的风险。

用于治疗注意力缺陷多动障碍的其他药物

选择性血清素再摄取抑制剂

选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)，包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰，现在比三环类抗抑郁药 (TCA) 更常用，因为它们的安全性显著提高。它们对心血管系统的影响极小，过量服用也不会那么危险。

这些药物的使用经验普遍有限，但有报道称，氟西汀对患有注意力缺陷多动障碍（无论是否伴有合并症）的儿童和青少年有积极疗效。需要进一步研究比较SSRIs与TCAs和安非他酮对注意力缺陷多动障碍的疗效。SSRIs的副作用包括焦虑、多动、行为活跃、失眠、冲动和自杀意念。

α2-肾上腺素受体激动剂

α2-肾上腺素能激动剂可乐定和胍法辛常用于治疗注意力缺陷多动障碍。其单药治疗的有效性尚未得到充分研究，但已证实与精神兴奋剂联合使用可减轻多动和躁动症状，并可能对患有抽动症的儿童有效。

可乐定是一种抗高血压药物，其作用机制是刺激突触前α2肾上腺素受体并抑制去甲肾上腺素的释放。对于患有注意力缺陷多动障碍的儿童，可乐定可以提高其挫折耐受力和任务定向能力，并降低其过度兴奋。对于早期出现症状的儿童，效果尤为显著：这些儿童会出现过度兴奋、多动、冲动、脱抑制等症状，并伴有违反公认的行为规范和消极情绪。同时，可乐定对注意力障碍的疗效甚微，对于不伴多动的注意力缺陷多动障碍患者疗效更差。建议逐渐增加可乐定的剂量，从0.05毫克/天开始，每3天增加一次相同的剂量，直至达到3-5微克/千克/天。可乐定的每日剂量为3-4次。

可乐定也有贴剂形式，可用于皮肤。一项研究表明，从口服改为透皮给药时，可乐定的每日剂量应增加三分之一。大约一半的患者在贴剂使用5天后，其药效会降低。这可能是因为贴剂在儿童（4-6小时）和青少年（8-12小时）中的半衰期较短；在成人中，半衰期为12-16小时。可乐定的显著临床改善最早在一个月后就会出现。对于患有注意力缺陷多动障碍的儿童，可乐定的药效可持续5年。停止可乐定治疗时，应在2-4天内逐渐减少剂量，以避免出现高血压危象和戒断症状——烦躁、激动、头痛。

可乐定最常见的副作用是嗜睡。它通常在服药后1小时出现，持续30-60分钟。通常，治疗3周后会出现对镇静作用的耐受性。使用指示剂量时，平均动脉压会下降约10%。约5%的儿童和青少年在服药后会出现抑郁症状。这种并发症在有情感障碍家族史的患者中更为常见，因此不建议这类患者服用此药。约50%的图雷特综合征患者被诊断出患有注意力缺陷多动障碍，其中20-50%的患者服用精神兴奋剂会导致抽搐增多。在这种情况下，以及所有患者因副作用而无法耐受精神兴奋剂的情况下，可乐定可能是首选药物。

Hunt 等人 (1990) 报告了可乐定和哌甲酯联合治疗患有注意力缺陷多动障碍、品行障碍和对立违抗性障碍 (ODD) 的儿童，这些儿童表现出社会规范破坏、消极情绪、明显的过度兴奋和注意力分散。添加可乐定可以减少哌甲酯的剂量。当哌甲酯引起严重的副作用（例如反弹性失眠、显著的生长迟缓或体重减轻）时，这种方法尤其有效。

胍法辛也用于治疗患有注意力缺陷多动障碍的儿童和青少年，尤其是与抽动症联合使用时。与可乐定类似，胍法辛刺激α2-肾上腺素能受体并产生降压作用，但不同之处在于其作用更具选择性。与可乐定不同，胍法辛对前额叶皮质中突触后而非突触前α2-肾上腺素能受体的作用程度更大。在一项针对10名患有注意力缺陷多动障碍和图雷特综合征的患者的开放性研究中，胍法辛的有效剂量范围为0.75至3毫克/天，大多数患者的最佳日剂量为1.5毫克。虽然整个组内注意力缺陷多动障碍症状没有显著减轻，但有3名患者出现中度改善，1名患者出现显著改善。整个组的抽动严重程度显著降低。最常见的副作用是嗜睡、头痛、失眠和头晕，但这些症状均在3-4天内消退。胍法辛可能对同时患有注意力缺陷多动障碍和慢性抽动症的儿童和青少年尤其有效。

神经安定剂

大多数关于抗精神病药物和精神兴奋剂治疗注意力缺陷多动障碍的疗效对比研究都是20多年前进行的。而且，在大多数这些研究中，精神兴奋剂比抗精神病药物更有效。虽然抗精神病药物有一定的疗效，但大多数医生都不使用，因为抗精神病药物有导致不可逆的迟发性运动障碍、抗精神病药物恶性综合征以及因镇静作用而对认知功能和学习产生不良影响的风险。然而，目前认为，如果剂量充足，用于治疗注意力缺陷多动障碍的抗精神病药物对认知功能的影响微乎其微。此外，根据一些数据，对于发育迟缓的儿童，硫利达嗪在治疗注意力缺陷多动障碍方面可能比精神兴奋剂更有效。

然而，迟发性运动障碍的风险限制了传统抗精神病药物在ADHD中的应用。然而，利培酮等新一代药物，其发生帕金森病和迟发性运动障碍的风险相对较低，可用于治疗ADHD的严重行为表现。新型非典型抗精神病药物奥氮平可能比利培酮引起的锥体外系并发症更少，但其在ADHD中的疗效仍有待临床试验证实。

单胺氧化酶抑制剂

非选择性单胺氧化酶抑制剂苯乙肼和反苯环丙胺主要用作抗抑郁药。它们可能引起严重的副作用，尤其是高血压危象，需要限制含酪胺的食物，并且无法同时使用多种药物。因此，尽管据报道反苯环丙胺对治疗注意力缺陷多动障碍有效，但不建议儿童和青少年使用这两种药物。由于司来吉兰（苯丙胺）选择性阻断MAO-B，因此更安全，并且仅在高剂量使用时才会引起高血压危象。该药物最常用于治疗注意力缺陷多动障碍和图雷特综合征的联合治疗。司来吉兰片剂规格为5毫克，每日最大剂量为15毫克。该药物分两次服用（早上和下午）。

用于治疗注意力缺陷多动障碍的其他药物

情绪稳定剂（锂、卡马西平和丙戊酸）似乎对多动症的核心症状无益，但可能有助于缓解行为爆发或重复性情感障碍。苯二氮卓类药物和米安色林对无其他疾病的特发性多动症也无效。

[ 40 ]、[ 41 ]、[ 42 ]、[ 43 ]、[ 44 ]