多囊卵巢的治疗

多囊卵巢综合征治疗的主要目标是恢复完全排卵并降低高雄激素血症的程度。实现这一目标有助于消除该综合征的依赖性临床表现：不孕症、月经不调和多毛症。治疗可以通过多种治疗方法实现，包括卵巢楔形切除术。

保守治疗手段中，最常用的是合成雌激素-孕激素药物（SEGP），如比塞库林、非奥维隆、奥维酮、里格维酮等。SEGP 用于抑制垂体的促性腺激素功能，降低升高的 LH 水平。结果，卵巢雄激素的刺激作用降低，由于 SEGP 中的雌激素成分，TESG 的结合能力增强。结果，下丘脑周期中枢的雄激素抑制作用降低，多毛症减弱。但值得注意的是，在极少数情况下，由于 SEGP 中的孕激素成分（一种 Cig-类固醇衍生物），多毛症可能会加重。有证据表明 SEGP 可降低肾上腺的雄激素活性。A 的每日波动量减少，与皮质醇同步；其对外源性促肾上腺皮质激素的反应性降低；降低循环中 DHEA 硫酸盐浓度。完成治疗后，可观察到排卵功能的反弹效应，这是该疗法的最终目标。治疗的结果是卵巢大小通常会减小。通常进行 3-6 个疗程，从自然或诱导周期的第 5 天到第 25 天，每天服用 1 片。如果发生闭经，则在进行孕酮测试（1% 孕酮，肌肉注射 1 毫升，共 6 天）或使用任何片剂孕激素（norcolut，0.005 克，每天两次，共 10 天）后开始治疗，或进行 SEHP 的中止疗程（每天 1 片，共 7-10 天）。如果完成整个疗程后没有刺激效果，则在中断（1-2 个月）后，可以重复进行 2 至 4 个周期的较短疗程。如果效果不佳（持续存在低黄体症），可以进行间歇性治疗：在TFD的监控下，进行1个治疗周期，然后进行1个停药周期。建议重复进行此类治疗。该疗法的适应症是黄体功能在每个周期内下降（根据基础体温数据，II期缩短）。SEGP治疗多囊卵巢综合征的有效性仍然较低，不超过30%。使用SEGP可能会出现副作用：恶心、体液潴留、体重增加、性欲下降。在极少数情况下，多毛症会加重。肝肾疾病、静脉曲张、血栓性静脉炎以及有血栓形成倾向的患者禁用。

除SEHP外，Norcolut等“纯”孕激素也可用于治疗多囊卵巢综合征。其处方剂量为0.005-0.01克/天，从月经周期的第16天至第25天开始。疗程为2至6个月。该疗法的目标与SEHP相同（抑制LH，降低卵巢T，并抑制反弹效应）。“纯”孕激素治疗多囊卵巢综合征的有效性低于复方雌激素（LH抑制程度较轻，不增加TESG结合力），但副作用较少，因此应用范围相当广泛，尤其是与其他药物联合使用时。“纯”孕激素尤其适用于治疗子宫内膜增生。其处方剂量为0.01克/天，需长期服用，共6个疗程。可以在月经周期的第5天至第25天使用Norcolut，但这种方案经常会出现突破性子宫出血。在第16天至第25天服用0.01克Norcolut，疗效丝毫不逊色，而且几乎没有副作用。

确诊子宫内膜癌后，通常需要进行长期治疗，每周两次，每次2毫升，肌肉注射12.5%己酸羟孕酮（OPC）。这种“肿瘤学”剂量通常会导致突破性出血，但可以避免根治性手术治疗。

自1961年以来，克罗米芬柠檬酸盐（克罗米芬，Clostilbegyt）的问世，为多囊卵巢综合征的保守治疗带来了一场真正的革命。该药物在治疗多囊卵巢综合征方面表现出极高的疗效。促排卵率达到70-86%，42-61%的患者恢复生育能力。

从化学角度来看，柠檬酸氯菲美 (C) 是己烯雌酚的衍生物，即非甾体雌激素。它在生物学上具有较弱的雌激素活性。同时，C 是一种强效的抗雌激素，这通过其对内源性和外源性雌激素受体的强大竞争力得到证实。抗雌激素特性显然是其治疗作用的主要表现，即它能消除雌酮 (Oi) 对下丘脑紧张中枢的刺激作用，同时刺激垂体产生促黄体生成素 (LH) 排卵高峰。C 的作用部位是下丘脑、垂体，它也不排除在卵巢水平直接起作用。大量研究表明，C 在内源性 E2 水平充足的情况下有效。此外，其有效性取决于T水平（越高，有效性越低），LH / FSH比率（越接近1，有效性越高）和高催乳素血症的程度。从周期的第5天（较少从第3天开始）开始，K的剂量为50-150，很少为200毫克/天，持续5-7天，有时为10天。为避免过度刺激的影响，第一个疗程应从周期的第5天到第9天以50毫克/天的剂量开始。肥胖患者立即服用100毫克/天。如果第一个疗程没有效果，则应重复疗程最多3-6次，逐渐增加每日剂量（但不超过200-250毫克）和/或治疗时间至7-10天（特别是FSH水平急剧下降时）。出现规律的月经样反应或黄体功能低下周期提示疗效不完全。未出现月经样反应且直肠温度升高提示治疗无效。如果K疗法疗效不足（黄体功能低下周期），可联合使用人绒毛膜激素（hCG），剂量为3000-6000 IU，在预期排卵期肌肉注射一至两次，具体剂量取决于先前周期的体温曲线。然而，对于多囊卵巢综合征患者，额外使用hCG的效果不如其他类型的无排卵治疗，并且在某些情况下可能会加重多毛症（由于卵巢基质受到刺激）。K疗法的疗程因人而异，在某些情况下可达20个疗程。在K疗法背景下达到排卵周期后，应暂停治疗，并使用TFD监测疗效。如果疗效消失，则需要重复疗程或尝试其他类型的治疗。积极效果应理解为实现完全排卵和黄体功能，而不是开始怀孕，因为一些尽管恢复了正常排卵但仍不孕的患者认为这种治疗对她们没有帮助。还应注意，停药后，在下一个周期怀孕的可能性也很大，因为服药时，由于药物的抗雌激素特性，宫颈粘液的结构会发生变化，从而影响精子穿透宫颈粘液的能力。需要注意的是，在促排卵的情况下，睾酮水平往往会下降，约15%的患者会出现毛发生长减少或减缓。钾与更年期人促性腺激素和人绒毛膜促性腺激素（HCG）合用，可以减少所有药物的剂量。一些作者描述的在服药初期出现卵巢过度刺激的危险显然被夸大了。这种情况极为罕见，且与药物剂量无关，而是取决于对药物的敏感性增加。其他副作用，如视力障碍、脱发等，在停药后很少见，并且会消失。尽管钾治疗多囊卵巢综合征具有高效性，但一些作者认为这种影响是暂时的，并且不会在大多数患者中导致稳定的缓解。根据我们的数据，该效果持续存在，并且与治疗效果对 T、LH / FSH 水平和一些临床指标的依赖性大致相同。

随着具有抗雄激素特性的药物（醋酸环丙孕酮 - C）的出现，新的治疗可能性被开启。1962年，F. Neumann等人合成了C，它是羟孕酮的衍生物。甲基基团对于其抗雄激素作用至关重要。C与双氢睾酮（DHT）竞争胞质受体，此外，它还抑制其易位。因此，雄激素作用减弱，即在靶器官中出现竞争性拮抗作用。除了抗雄激素特性外，C还具有显著的促孕和抗促性腺激素作用。它以“androcur”为商品名上市销售。

该药物用于治疗各种雄激素依赖性皮肤及其附属物疾病，特别是多毛症、油性脂溢性皮炎、痤疮和雄激素性脱发，这些疾病也发生在多囊卵巢综合征中。在该综合征中使用安妥鲁不仅可以达到美容效果，还可以对个体致病环节产生影响，特别是由于其抗促性腺激素作用，可以降低升高的LH水平和卵巢T水平。安妥鲁与雌激素（微滤蛋白，0.05毫克/天）联合使用。由于该药物会在脂肪组织中蓄积，I. Hammerstein提出了一种“反向剂量顺序”，即在周期开始时，即第5天至第14天，以50-100毫克/天的剂量开出安妥鲁（作为促孕激素），雌激素的摄入量与安妥鲁的摄入量重叠；炔雌醇的处方剂量为0.05毫克（从周期的第5天到第25天）。6-9个疗程可显著减少多毛症，9-12个疗程可有效治疗雄激素性脱发。该疗法对痤疮的疗效最佳。此外，卵巢体积也会减小。雌激素成分通过增加睾酮（TESG）的结合力，有助于减少多毛症。该药物通常耐受性良好，轻微副作用（例如乳腺痛、头痛、生殖器瘙痒、性欲下降）很少见，不会造成危险。在儿童使用雄酮治疗青春期早熟期间，肾上腺皮质功能会受到抑制，但在患有多囊卵巢综合征的成人患者中通常不会观察到这种现象。血栓性静脉炎患者和孕妇禁用。

安得罗克在治疗初期采用高剂量治疗，之后如有必要，可改为维持剂量。为此，可使用黛安娜 (Diana) 药物，每片含炔雌醇 0.05 毫克和安得罗克 2 毫克。黛安娜的服用方案与口服避孕药相同：从月经周期的第 5 天到第 25 天，每天 1 片。如果月经反应延迟，可将服药时间推迟到月经周期的第 3 天甚至第 1 天。使用黛安娜治疗可成功维持安得罗克高剂量治疗的效果。此外，该药物可完全替代雌二醇 (SEGP)。雌二醇衍生物作为促孕激素，甚至可能加重多毛症。黛安娜的禁忌症和副作用与安得罗克相同。我们自身的经验证实了抗雄激素疗法对各种原因引起的多毛症均具有相当高的疗效。

Veroshpiron 也用作抗雄激素。其作用机制是在 17-羟基化阶段抑制睾酮生成，竞争性地抑制双氢睾酮 (DHT) 与外周受体的结合，增强雄激素分解代谢，并激活外周睾酮转化为雌激素。Veroshpiron 的处方剂量多种多样，每日剂量从 50 至 200 毫克，甚至 300 毫克不等，可连续服用，或从周期的第 5 天服用至第 25 天服用。这种疗法通常会导致经间期出血，可通过使用孕激素（诺可酮、醋酸炔诺酮）或仅在周期后半段使用 Veroshpiron 来缓解。疗程应长期进行，至少 5 个月。EK Komarov 指出了其积极的临床效果。在这种情况下，尿液中 17-KS 的排泄水平保持不变，睾酮含量降低，EG 显著升高，血液中孕酮水平无变化。尽管EG含量增加，但血液中LH和FSH的含量没有显著变化。直肠温度保持单相。因此，维罗匹龙可用于卵巢高雄激素血症的综合治疗，主要用于美容目的，以减少多毛症。

糖皮质激素（泼尼松龙、地塞米松）在多囊卵巢综合征的治疗中占有特殊地位。它们在该疾病中的应用仍存在争议。国内学者建议对肾上腺型多囊卵巢综合征使用糖皮质激素——地塞米松1/2_^每日1片。治疗持续时间不等：从3个月到1年或更长。一些学者建议采用间歇性治疗方案，仅在周期的第二阶段使用糖皮质激素。这种方案与治疗目的相矛盾——它不是抑制肾上腺皮质的雄激素功能，而是可能由于反弹效应而激活其功能。EM Vikhlyaeva指出，克罗米芬和地塞米松联合使用对混合型多囊卵巢综合征有效。通过测量血液中的硫酸脱氢表雄酮 (DHEA) 和 17-OH-孕酮 (17-OH-progesterone) 比尿液中的 17-CS 排泄量更能准确地监测肾上腺雄激素抑制的有效性。正如 SS C. Ye 所指出的，对于肾上腺雄激素分泌较多的多囊卵巢综合征患者，皮质类固醇疗法的效果似乎令人鼓舞。肾上腺抑制应该会降低总雄激素池，从而减少腺外雌酮的产生。然而，问题可能更为复杂，因为最近有研究表明皮质类固醇能够选择性地抑制体外大鼠卵巢颗粒细胞中 FSH 诱导的芳香化酶活性。因此，皮质类固醇抑制疗法需要仔细评估以确定其有效性。建议使用地塞米松，主要在硫酸脱氢表雄酮 (DHEA) 升高时使用。

近年来，人们尝试将帕罗多尔（parlodel）用于治疗多囊卵巢综合征中常见的中度高催乳素血症。与其他类型的高催乳素血症排卵障碍一样，帕罗多尔可使催乳素水平恢复正常。在多囊卵巢综合征中，帕罗多尔作为多巴胺激动剂，也可导致升高的促黄体生成素（LH）水平有所下降，进而导致睾酮（T）水平有所下降。然而，总体而言，帕罗多尔在多囊卵巢综合征中的应用被证明是无效的。同时，我们观察到帕罗多尔给药后患者对钾离子（K）的敏感性有所增强。因此，该药物在多囊卵巢综合征的综合治疗中占有一定地位。

值得一提的是，多囊卵巢综合征患者可以使用珀贡纳或MCG（75 U FSH和75 U hCG）联合hCG进行治疗。这种疗法针对的是多囊卵巢的主要致病环节之一——刺激卵泡成熟、颗粒细胞及其芳香化酶活性。但这一问题仍有许多不清楚的地方。有证据表明，多囊卵巢综合征患者使用珀贡纳会导致血液中T水平升高。同时，也有关于这种疗法有效性的报道，但多囊卵巢对珀贡纳过敏，并可能出现过度刺激。治疗方案为，从周期的第3天开始，每天肌肉注射75-225 U MCG。当达到排卵前 E2 水平（300-700 pg/ml）时，停药一天，然后注射一次大剂量 hCG（3000-9000 U），导致成熟卵泡排卵。如果效果不佳，可以在接下来的周期中增加药物剂量。治疗持续时间为一个到几个周期。在治疗期间，必须由妇科医生进行每日观察，控制 TFD，使用超声研究卵泡成熟过程并测定血液中的 E2 水平。讨论使用纯 FSH 药物的可能性。有关于在多囊卵巢综合征中有效使用卢利贝林刺激排卵的信息。然而，MCG 和卢利贝林在多囊卵巢综合征中的效果通常远低于其他传统药物（孕激素，克罗米芬）。

所有上述治疗多囊卵巢综合征的药物均可用于治疗典型型和混合型高雄激素血症（在糖皮质激素背景下或与糖皮质激素联合使用），以及非典型型或中枢型。中枢型的治疗有一些特点。其治疗首先是饮食疗法，限制碳水化合物、脂肪和盐的摄入，以减轻体重。食物总热量为1800千卡/天（表8）。每周禁食1-2天。如果在颅骨X光检查中发现颅内压增高症状、神经系统微症状、颅腔异位症，则进行脱水疗法，包括严格限制盐摄入，使用利尿剂（呋塞米、曲安普尔）。可使用促进卵巢吸收的药物，如芦荟、纤维、玻璃体、15-20号对羟基苯甲酸喹啉，隔日肌肉注射2-3毫升。建议按摩颈椎、进行含B族维生素的鼻腔电泳。长期以来，关于是否需要同时使用激素疗法以及是否可对这类患者进行手术治疗的问题一直存在争议。目前，普遍认为，非典型多囊卵巢综合征的治疗应包括上述治疗药物的复合物，并同时使用雌激素-孕激素或孕激素药物来恢复促性腺激素功能。正如VN Serov和AA Kozhin所指出的，该疾病发病机制中的一个重要点是变化的明显阶段性。在神经内分泌转变（下丘脑结构功能亢进）的第一阶段进行矫正性药物干预，可以有效地对处于活跃功能状态的关键系统产生有针对性的影响。在治疗初期，作者建议采取旨在抑制下丘脑的治疗措施，适度降低下丘脑-垂体活动。为此，有必要使用雌激素-孕激素药物、孕激素以及饮食、镇静剂和B族维生素。还建议使用可正常化神经递质分泌的药物（帕罗多尔、地芬太尼）。

尽管现代激素疗法在多囊卵巢综合征患者中的应用日益广泛，但保守治疗的可能性仍然有限，主要的治疗方法仍然是经典的手术干预。目前，手术并非楔形切除卵巢，而是切除增生的卵巢髓质中心部分，最大程度地保留卵巢皮质，并通过穿刺或切开卵泡囊肿进行去髓质手术。排卵率可达96%，生育率可达72%及以上。10%-12%的患者病理性毛发生长完全停止。手术治疗的积极作用机制目前尚不清楚。许多作者认为手术与卵巢雄激素水平下降有关，这有助于打破恶性循环。手术后，升高的基础LH水平会降低，LH/FSH比率会恢复正常。根据 AD Dobracheva 的说法，手术治疗的有效性取决于 LH 与多囊卵巢间质组织连接的特殊性：当至少一个卵巢中维持这种连接时，就会观察到积极的效果。

近期，有观点认为卵巢楔形切除术的效果是短期的，对于不孕症患者，建议进行手术治疗。然而，一项随访研究表明，最佳积极效果发生在手术后两年。事实证明，老年患者手术治疗的效果低于年轻患者。长期保守治疗或期待疗法会导致卵巢发生不可逆的形态变化，在这种情况下，手术治疗也会变得无效。在评估中枢性多囊卵巢综合征手术治疗的可行性时，显然应该考虑到这一因素，因为保守治疗通常会持续很长时间。目前，大多数作者指出，如果无效，治疗持续时间不应超过 6-12 个月，在这种情况下，需要进行手术干预。

手术策略还取决于子宫内膜增生（包括癌症）的风险。Ya. V. Bohman 认为，癌症是长期未治疗的多囊卵巢综合征的晚期并发症。BI Zheleznov 指出，根据他的数据，子宫内膜增生的发生率为 19.5%，腺癌的发生率为 2.5%。通过手术干预恢复排卵和黄体的全部功能，可以预防子宫内膜癌。大多数作者建议在卵巢楔形切除术的同时进行宫腔诊断性刮除术。

卵巢间质瘤病常伴有下丘脑-垂体综合征的症状，需注意。对于这种病症，长期保守治疗无效。手术治疗也有一定的卵巢功能恢复率，但明显高于药物治疗。还需注意的是，无论是各种类型的多囊卵巢综合征还是卵巢间质瘤病，楔形切除术后治疗并未结束。术后需进行强制性的临床观察，如果术后3-6个月疗效不佳，则需进行矫正治疗，所有矫正治疗方法与多囊卵巢综合征的自我治疗相同。需要注意的是，根据我们的数据，术后患者对克罗米芬的敏感性会增加。选择药物剂量时应牢记这一点，以避免卵巢过度刺激。这种复杂的分步治疗加上药房观察可以显著提高多囊卵巢综合征患者的治疗效果，包括生育能力。