肢端肥大症和巨人症的症状

肢端肥大症的典型症状包括头痛、外观改变和手脚肥大。患者会感到手部麻木、无力、口干、口渴、关节疼痛以及活动受限和疼痛。由于体型逐渐增大，患者不得不频繁更换鞋子、手套、帽子、内衣和衣服。几乎所有女性都会经历月经不调，30% 的男性会出现性功能障碍。25% 的肢端肥大症女性会出现溢乳。这些异常是由催乳素分泌过多和/或垂体促性腺激素功能丧失引起的。患者常出现易怒、睡眠障碍和体能下降等症状。

头痛的性质、部位和强度可能各异。有时，患者会持续性头痛，并伴有流泪，导致其陷入狂躁状态。头痛的起因与颅内压升高和/或肿瘤生长压迫鞍膈有关。

虚弱（在没有肾上腺功能不全的情况下）是由于肌病的发展以及由软组织水肿和神经周围或神经内纤维增生引起的周围神经病变造成的。

外观变化与面部特征粗化、眉骨、颧骨增大、下颌骨增大（伴有咬合不正，即下颌前突）以及牙间隙增大（牙缝扩大）相关。手脚增大，面部软组织（如鼻、唇、耳）肥大。舌头增大（巨舌症），并伴有齿印。

肢端肥大症的常见特征是皮肤色素沉着，尤其在皮肤褶皱处和摩擦增加的部位最为明显。皮肤湿润油腻（由于汗腺和皮脂腺功能增强，其体积和数量均增大），致密增厚，并伴有深褶皱，尤其是在头皮上更为明显。患者可观察到多毛症。肢端肥大症的皮肤变化是结缔组织增生和细胞内基质积聚的结果。酸性粘多糖水平升高会导致间质水肿。

肌肉组织体积的增加并非由于肌纤维肥大，而是由于结缔组织增生。疾病初期，患者体力和运动能力显著增强，但随着病情发展，肌纤维硬化、退化，肌电图和活检数据提示近端肌病进展。肢端肥大性关节病的发生是软骨组织肥大的结果。喉软骨增生导致患者出现低沉嘶哑的声音。

在疾病初期，肿大的内脏器官的功能状态几乎不受影响。然而，随着病情进展，会出现心脏、肺和肝功能衰竭的体征。患者很早就会出现血管动脉粥样硬化改变，血压升高。肢端肥大症患者的心脏由于结缔组织增生和肌纤维肥大而扩大，但瓣膜结构没有增大，这会导致循环衰竭。患者可能出现心肌营养不良，并可能出现心脏传导障碍。呼吸器官形态学改变明显，导致呼吸功能障碍。疾病活跃期的患者常常会出现睡眠呼吸暂停综合征，这是由气道阻塞引起的。

30%的患者出现不同程度的肢端感觉异常，这是由于骨结构或肥大的软组织压迫神经所致。最常见的是腕管综合征，这是由于腕管内正中神经受压所致，表现为手指麻木和触觉丧失。

代谢紊乱与生长激素分泌过多的病理效应直接相关。已证实生长激素具有多种基本生物学特性：合成代谢、脂肪分解和抗胰岛素（致糖尿病），并调节体内的生长、合成代谢和适应性过程。生长激素对蛋白质代谢的影响主要表现为增加蛋白质合成，通过增加氨基酸与蛋白质的结合来增加氮的保留，加速所有类型RNA的合成并激活翻译机制。肢端肥大症的特征是激活脂肪分解过程，肝脏中沉积脂肪的含量减少，以及外周组织中脂肪的氧化增加。这些变化表现为血清中非酯化脂肪酸（NEFA）、酮体、胆固醇、卵磷脂和β-脂蛋白含量的增加，并且疾病越活跃，血液中NEFA的水平就越高。

平均而言，50%-60% 的患者存在糖耐量受损。约 20% 的患者出现明显的糖尿病。生长激素的致糖尿病作用源于其抗胰岛作用，包括刺激糖原分解，抑制己糖激酶活性和肌肉组织对葡萄糖的利用，并增强肝脏胰岛素酶的活性。由于激素的脂肪分解作用，游离脂肪酸水平升高，会抑制外周组织中糖酵解酶的活性，从而阻碍正常的葡萄糖利用。胰岛会增大，即使在严重的糖尿病中，β 细胞中也会含有胰岛素颗粒。胰岛功能紊乱的特点是生长激素的两种主要作用：抵抗胰岛素的降血糖作用和加速胰岛素分泌，其分泌水平与疾病的活动性相关。肢端肥大症和糖尿病患者很少出现糖尿病性血管视网膜病变。

矿物质代谢也存在紊乱。生长激素会直接影响肾脏功能，促进无机磷、钠、钾和氯化物随尿液排出增加。磷-钙代谢紊乱是肢端肥大症的特征。血液中无机磷水平升高和钙随尿液排出加快是疾病活动性的指标。由于甲状旁腺激素活性增强，钙经胃肠道吸收加快，从而补偿尿液中钙的流失。肢端肥大症合并三发性甲状旁腺功能亢进症和甲状旁腺腺瘤的情况已有报道。

就外周内分泌腺的功能活动而言，肢端肥大症具有两相反应的特征，即功能活动的先增强后减弱。第一相与生长激素的合成代谢作用直接相关，生长激素促进内分泌器官肥大和增生过程的激活。在大约一半的病例中，该疾病伴有弥漫性或结节性甲状腺肿，其原因之一是肾脏对碘的清除率增加。在某些情况下，甲状腺肿的出现是由于肿瘤细胞生长激素和促甲状腺激素共同分泌过多所致。尽管基础代谢增加，但血清中甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的基础水平通常在正常范围内。

肿瘤发生时，随着肿瘤生长超出鞍区，临床会出现脑神经和间脑功能障碍的症状。肿瘤逐渐压迫视交叉，表现为双颞侧偏盲、视力下降和视野缩小。偏盲可主要为单侧，最早的体征是红色感知障碍。在眼底可持续观察到视神经水肿、淤滞和萎缩。如果没有得到充分治疗，这些疾病不可避免地会导致完全失明。随着肿瘤朝下丘脑生长，患者会出现嗜睡、口渴、多尿和体温突然升高；额叶生长可导致癫痫，嗅觉受损时可导致嗅觉丧失；颞叶生长可导致癫痫发作、同向偏盲、偏瘫；当肿瘤向海绵窦方向发展时，III、IV、V、VI对脑神经会受到影响。 表现为上睑下垂、复视、眼肌麻痹、面部痛觉丧失和听力损失。

肢端肥大症的发展分为多个阶段：肢端肥大症前期、肥大期、肿瘤期和恶病质期。第一阶段以疾病的早期症状为特征，通常难以诊断。肥大期患者出现组织和器官肥大和增生的特征性现象。肿瘤期的临床表现主要由垂体瘤对周围组织的病理影响（颅内压升高、眼部和神经系统疾病）引起的体征。恶病质期通常由垂体瘤出血引起，是该疾病发展为全垂体功能减退症的必然结果。

根据病理过程的活跃程度，疾病可分为活动期和缓解期。活动期的特征包括肢体进行性增大、眼底退化和视野缩小、明显的头痛症状、碳水化合物代谢受损、血液中生长激素、无机磷和非必需脂肪酸 (NEFA) 水平升高，生长抑素水平降低，尿钙排泄增加，对急性高血糖和低血糖异常敏感，以及中枢多巴胺能药物（左旋多巴、帕罗德尔）的作用。

根据解剖学和生理学特征，中枢型肢端肥大症通常分为垂体型和下丘脑型。已确定这两种类型的发病机制都与下丘脑和/或中枢神经系统上部原发性病变有关。垂体型的特征在于下丘脑-垂体相互作用的破坏，导致生长激素细胞从下丘脑的抑制作用中释放出来，并导致其不受控制地增生。垂体型的特点是肿瘤发展具有自主性，其特征是生长激素的分泌对人为的血糖波动（高血糖、低血糖）和影响中枢神经系统的药物（促甲状腺激素释放激素、帕罗德尔）的影响具有抵抗力，并且在睡眠初期生长激素水平没有升高。在这种类型的疾病中，血液中的生长激素水平会显著升高。下丘脑型肢端肥大症的特征是中枢生长激素调节功能的保留。主要指标包括生长激素对葡萄糖输入的敏感性（包括反常反应）、刺激试验出现胰岛素低血糖反应、对中枢作用药物和神经肽（促甲状腺激素释放激素、卢利贝林、帕罗德尔）出现反常敏感性，以及生长激素的节律性分泌保留。

大多数作者将肢端肥大症分为两种类型：良性和恶性。良性肢端肥大症多见于45岁以上的患者。该病发展缓慢，没有明显的临床和实验室活动征象（包括生长激素水平），鞍区增大相对较小。如果不进行治疗，这种类型的肢端肥大症可持续10至30年甚至更长时间。恶性肢端肥大症发病年龄较小，其特征是临床症状进展迅速，病变明显僵硬，垂体瘤增大更明显且肿瘤出口超出鞍区，并伴有视力障碍。若未及时进行充分治疗，患者的预期寿命为3-4年。回到上述肢端肥大症形式的分类，应该强调的是，第一种良性变体更具有下丘脑型肢端肥大症的特征，而第二种则是垂体型，垂体肿瘤自主生长迅速，疾病的临床表现更为明显。

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