再生障碍性贫血的症状

回顾性研究证实，从接触病原体到出现全血细胞减少症的平均间隔时间为 6-8 周。

再生障碍性贫血的症状与外周血中三大重要指标——血红蛋白、血小板和中性粒细胞——的减少程度直接相关。绝大多数再生障碍性贫血患者因出血就诊，而危及生命的出血作为该疾病的首发临床表现的情况非常罕见。典型病例包括瘀点性皮疹、牙龈出血和易发生的瘀斑。随后会出现严重的内脏出血——胃肠道出血、肾脏出血和颅内出血。贫血综合征表现为轻度疲劳、耳鸣、头部搏动感、乏力等典型贫血症状。通常情况下，儿童即使患有非常严重的贫血也能很好地耐受。文献报道，严重感染很少是该疾病的首发症状，但根据我们的数据，这并非完全正确。体重减轻、脾肿大、淋巴结肿大和疼痛并非再生障碍性贫血的典型症状。这些症状的出现迫使人们寻找全血细胞减少症的其他原因。

除了仔细的临床检查外，疑似再生障碍性贫血所需的最低限度的诊断测试包括：

• 血细胞计数，测定网织红细胞并手动计算白细胞公式；
• 从 2-3 个解剖学上不同的点进行脊髓造影；
• 骨髓穿刺活检；
• 用二环氧丁烷或丝裂霉素（丝裂霉素C）进行染色体脆性测试；
• 生化血液检查。

尽管成熟血液成分的动力学不同，但再生障碍性贫血的典型特征是所有三种主要骨髓造血系（红细胞、粒细胞和血小板）衍生物指数的一致下降。在大多数患者中，淋巴细胞和单核细胞的数量也会减少。网织红细胞的绝对数量不足以应对贫血的严重程度。胎儿血红蛋白的增加以及大红细胞增多症是再生障碍性贫血的典型特征。除肝炎相关再生障碍性贫血病例外，血清转氨酶活性的升高并不典型。相对较高的网织红细胞增多症、胆红素和乳酸脱氢酶的增加表明存在伴随综合征 - 阵发性睡眠性血红蛋白尿。

再生障碍性贫血的骨髓状况应通过多点穿刺数据和环钻活检数据进行评估。穿刺研究数据可评估红细胞、粒细胞和巨核细胞生成中固有成分的形态。红细胞生成异常是再生障碍性贫血的一个常见特征，检测到“巨幼细胞样”红细胞成分以及红细胞核质成熟不同步也是其典型特征——这些体征与骨髓增生异常综合征中检测到的红细胞发育不良非常难以区分。穿刺通常可发现浆细胞和巨噬细胞数量增加，并伴有红细胞吞噬作用的征象。在穿刺液中检测到白血病原始细胞会迫使我们重新考虑诊断。

1976年和1979年，Bruce Camitta等人确定了一组简单的外周血和骨髓指标，可以决定病情的严重程度和再生障碍性贫血患者的预后。

重型再生障碍性贫血的标准

通过环钻活检确定的骨髓细胞构成低于 25％（如果非淋巴骨髓细胞构成<30％，则<50％）并且符合以下两项或更多情况：

• 中性粒细胞少于 500/µl；
• 血小板少于 20,000/µl；
• 校正网织红细胞增多症少于 40,000/μl（<1%）。

后来，一种超重度再生障碍性贫血被确诊，其特征与重度相同，但中性粒细胞计数低于200/μl。其余病例被归类为非重度再生障碍性贫血（中度）。

先天性再生障碍性贫血

体质性再生障碍性贫血（范可尼贫血）

范可尼贫血症伴有所有造血生殖细胞的抑制和先天性发育异常。至少有900例范可尼贫血病例被描述。该病以常染色体隐性遗传，兄弟姐妹间常有家族性发病。已确定范可尼贫血症患者群体在遗传学上具有异质性——至少可分为5个不同的组（即所谓的互补组）——A、B、C、D、E，其中3个组的基因缺陷定位已确定，2个组的特异性蛋白质已鉴定。

该疾病通常在 4-12 岁时诊断出来，此时会出现血液学症状，但有些患者在出生时可能已经发现该疾病。

临床特征为宫内生长迟缓，出生时体重下降（<2500克），身高45-48厘米，随后身体发育延迟。骨龄比护照年龄晚2-5年。患者最典型的先天性发育异常包括：小头畸形、小眼畸形、斜视、内眦赘皮、眼距过宽、拇指和第一掌骨发育不全或不全、桡骨缺失、桡尺骨缝早闭、畸形手、并指畸形、髋关节发育不全、肋骨发育异常、先天性心脏缺陷、泌尿道和肾脏先天性异常、听力损失。约10%-33%的患者没有先天性发育异常。皮肤色素沉着呈古铜棕色（由于黑色素沉积于表皮基底层细胞所致），弥漫性，在自然褶皱处增多，并出现“咖啡加牛奶”斑。常可见皮肤、指甲和牙齿营养不良。“感冒”病常见。部分患者出现中枢神经系统病变，表现为孤立性、“智力幼稚症”，以及较为少见的衰弱。父母常抱怨孩子从出生起就面色苍白，食欲持续下降，之后出现头痛、乏力、体力活动耐受力下降等症状。肝脏和脾脏未见肿大。

血液学改变最常在4-12岁时出现；男孩血液学改变的出现通常早于女孩。男孩全血细胞减少症的平均发病年龄为7.9岁（0-32岁），女孩为9岁（0-48岁）。通常，血小板减少症引起的出血综合征首先出现，表现为自发性瘀斑和瘀点状皮疹，以及周期性鼻出血，然后出现进行性贫血和白细胞减少。该病可始于单独的白细胞减少症或贫血，或同时伴有贫血和血小板减少症。

外周血中可见全血细胞减少。贫血为正色素性贫血，特征为红细胞大小不均，伴有大红细胞增多症，以及中度异形红细胞增多症。网织红细胞最初可达2-2.5%，随着病情进展，网织红细胞增多症逐渐减少。白细胞减少持续存在，并在终末期达到高峰（粒细胞数量可达0.1 x 10 ⁹ /升）。血小板减少随着病情进展而达到显著程度（涂片中最多可出现单个血小板）。血沉通常增快。

范可尼贫血存在应激性红细胞生成，其特征是大红细胞增多、高 Hb F 水平、高血清促红细胞生成素水平和 i 抗原的存在。

疾病早期，胸骨点状结构正常或细胞减少。原始细胞数量在正常范围内。红系细胞含量增加，成熟延迟，形态异常，表现为红细胞大小不均、正常幼红细胞中出现嗜碱性穿刺，有时可见巨幼红细胞。粒细胞系“变窄”，中性粒细胞和晚幼红细胞阶段的成熟可能延迟。巨核细胞系在疾病早期已显著“变窄”。随着疾病进展，骨髓细胞明显减少，所有细胞系均受抑制，脂肪组织增生。骨髓中网状细胞、浆细胞和肥大细胞数量增加。骨髓穿刺活检结果可证实骨髓发育不全。

在再生障碍性贫血的生化指标中，胎儿血红蛋白水平升高至15％（正常为2％）是甚至在出现血细胞减少症之前的特征；随着再生障碍性贫血的进展，胎儿血红蛋白达到45％。

已经确定，范康尼贫血患者的细胞无法修复由所谓的断裂剂（二环氧丁烷、丝裂霉素C等）引起的DNA交联。这种现象是范康尼贫血现代诊断的基础，所有疑似范康尼贫血的患者都应接受二环氧丁烷检测。

范可尼贫血病程以加重期和缓解期为特征。若不治疗，80%的患者在确诊全血细胞减少症后2年内死亡，约100%的患者在4年内死亡。死亡原因除了严重贫血外，还有出血综合征最严重的表现——胃肠道出血、颅内出血以及各种感染。

范康尼贫血患者转化为骨髓增生异常综合征、急性白血病（尤其是粒细胞性或单核细胞性白血病）、胃肠道恶性肿瘤的风险较高。

无先天性发育异常的遗传性再生障碍性贫血，伴有全身造血障碍（Estren-Dameshek 贫血）

这是一种完全型遗传性再生障碍性贫血，为常染色体隐性遗传，伴有全血细胞减少，不伴有先天畸形。该病极为罕见，血液系统疾病在儿童早期即可发现。预后不良。

先天性角化不良（Zinsser-Cole-Engmann 综合征）

这种综合征的特征是外胚层发育不良（皮肤和粘膜表皮棘层单个细胞病理性角化）的体征，同时伴有血液学变化（约 50％ 的患者患有再生障碍性贫血）。在 75％ 的病例中，这种综合征是与 X 染色体隐性遗传的，因此发生在男孩身上；在患有这种疾病的儿童中，25％ 是常染色体显性遗传（大约相同数量的患者被描述）。皮肤及其衍生物、粘膜受到影响。有多处散在的角化过度，主要集中在面部、颈部、背部、胸部；手掌和足部皮肤萎缩，手掌足底多汗症；指甲生长受损和营养不良；睫毛毛发稀少；泪道阻塞和流泪；口腔黏膜白斑，主要累及舌头和牙龈；内分泌腺受损（侏儒症，第二性征发育不全）。血液学改变多种多样：全血细胞减少症、单纯性贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症。该综合征中再生障碍性贫血的发病年龄差异很大，AA的平均发病年龄为15岁。

与范康尼贫血症患者不同，先天性角化不良患者的细胞对交联抗原的敏感性并不增加，因此可以根据二环氧丁烷测试来区分这些有时表型相似的综合征。

Shwachman-Diamond综合征

特征为胰腺外分泌功能不全、侏儒症、干骺端软骨发育不良、中性粒细胞减少症，有时伴有贫血、血小板减少症。为常染色体显性遗传。

该疾病在早期即出现临床症状，其特征为胃肠道损害和血液学改变。临床表现包括腹泻、脂肪泻、体重增长缓慢和肌肉萎缩。骨骼系统改变（例如干骺端软骨发育不全）和骨科病变的形成以及生长迟缓是其特征。部分患者可能出现半乳糖血症，导致肝脾肿大和精神运动发育迟缓。反复发作的呼吸道疾病、中耳炎、脓肿和骨髓炎是其特征。部分儿童青春期发育延迟。

幼年时期的血液检查显示绝对中性粒细胞减少症，中性粒细胞计数低于 1 x 10 ⁹ /l。成熟中性粒细胞的特征是细胞核分叶过低，并且中性粒细胞趋化性降低。除了中性粒细胞减少症之外，约 50% 的患者患有伴有网织红细胞减少的贫血，60-70% 的儿童患有血小板减少症，约 25% 的患者患有再生障碍性贫血。在胸骨穿刺中，髓核细胞的数量可能正常、减少或增加；在晚幼粒细胞阶段可观察到中性粒细胞成熟延迟。幼儿期的预后最差，约 25% 的儿童死于感染并发症；重要器官出血也可能导致死亡。

遗传性再生障碍性贫血伴选择性红细胞生成缺陷（Blackfan-Diamond贫血）

该病的发病率为1/100万活产婴儿；在法国为5-7/100万，在斯堪的纳维亚半岛为10/100万，所有种族均可发病，男孩和女孩发病率相同。绝大多数（75%）为散发病例；部分病例可能为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X连锁遗传。

该疾病的最初迹象是在出生后头几个月或第一年发现的——35% 的患者在出生时患有贫血，65% 在出生后六个月内出现，90% 的病例在一岁前诊断出该疾病。2 岁以上儿童不太可能诊断出患有 Blackfan-Diamond 贫血。儿童通常足月出生，体重和身高正常，精神运动发育正常。从出生第一天起就可以看到皮肤和粘膜苍白，但当血红蛋白降至 60-30 g/l 时会出现明显的缺氧临床症状：嗜睡或激动、焦虑、困倦、拒绝进食、消化不良现象。先天畸形比范康尼贫血少见（25% 的病例）。一些患者有特征性的表型特征：浅褐色头发、塌鼻、大上唇、眼距过宽。随着病情发展，皮肤呈蜡状，5-6岁时由于含铁血黄素沉着症的出现，皮肤呈灰色，尤其是在颈部、腋窝、腹股沟皱褶和生殖器部位。无出血症状。可见肝脾肿大；病程中，脾脏缩小，肝脏逐渐增大。骨龄比出生年龄晚4-5年，骨化速度改变。乳牙更换延迟，常有龋齿。

外周血中，正色素性大细胞性贫血（网织红细胞0-0.1%）通常较为严重。白细胞和血小板数量在出生后最初几年维持正常水平；有时可出现血小板增多的趋势。病程较长时，可能出现中度血小板减少。10岁以后，也可能出现中度中性粒细胞减少，这可能是由于粒细胞前体细胞的克隆效力下降所致。

生化方面，红细胞腺苷脱氨酶活性增高；胎儿血红蛋白正常或中度升高；红细胞内i抗原含量增高；血清促红细胞生成素含量增高。

胸骨穿刺可见骨髓细胞正常，但随着病情进展，骨髓细胞减少。红系细胞明显减少；诊断标准为骨髓中有核红细胞缺失或数量较少（少于有核细胞的5%）。髓系和巨核细胞系无变化。网状细胞和淋巴细胞数量增加，而浆细胞数量无变化。

Blackfan-Diamond贫血为慢性疾病，80%的患者使用皮质类固醇后病情缓解；20%的患者可自发缓解。“持续缺氧、铁利用障碍以及对红细胞输注的迫切需求，导致含铁血黄素沉着症，最终成为患儿的‘杀手’。” 该病可能转化为骨髓增生异常综合征、急性白血病（淋巴母细胞白血病、髓母细胞白血病、早幼粒细胞白血病、巨核细胞白血病）、实体瘤（肝母细胞瘤、硬骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤）以及淋巴肉芽肿病。

鉴别诊断

Blackfan-Diamond贫血的鉴别诊断与其他类型的贫血有关，这些贫血会导致外周血中网织红细胞数量减少。

新生儿溶血病恢复期贫血。

有时，再生障碍性危象可能伴有红细胞生成强度下降。再生障碍性危象的特征是网织红细胞减少和红细胞前体细胞数量减少，可使不同类型的溶血性疾病复杂化。此类危象发作短暂，此外，通常可检测到先前溶血性疾病的征兆。再生障碍性危象的发生与B19细小病毒感染有关。患者的治疗策略通常是期待疗法：当血红蛋白水平显著下降时，进行输血。

儿童暂时性红细胞减少症

红细胞再生障碍性贫血是最常见的一种类型。该病的病因尚不清楚。在5个月至6岁（最常在2岁时）的既往健康儿童中，由于骨髓中红细胞急剧减少，会缓慢发展为严重的再生障碍性贫血。

病毒感染可能在贫血发生前 1-2 个月出现，但尚未证实该病与特定病原体的关联；常使用细小病毒 B19 作为诊断依据。既往病史和体格检查无法提供足够的信息；仅可察觉皮肤和粘膜明显苍白。外周血中血红蛋白 (Hb) 水平降低至 30-80 g/l，网织红细胞缺失，白细胞和血小板数量通常正常，但 10% 的患者有中性粒细胞减少症 (<1.0 x 10 ⁹ /l)，5% 的患者有血小板减少症 (< 100 x 10 ⁹ /l)。实验室检查显示红细胞腺苷脱氨酶和胎儿血红蛋白活性正常；根据酶学特性，红细胞被归类为老龄化红细胞群。血清铁水平升高。暂时性红细胞减少症也可由发病前正常的临床血液检查结果支持。胸骨点状结构显示红细胞系急剧变窄，除正常细胞和红细胞外，无前体细胞。骨髓培养研究揭示了几种发病机制：血清中存在干细胞抑制物或后者异常，表现为其数量或对促红细胞生成素的反应能力。该疾病可能由自身免疫性致病，原代红细胞前体细胞而非成熟红细胞受损。发病数月后可自发缓解。可能需要输血直至康复，不使用皮质类固醇。

继发性（获得性）红系发育不全

它们还表现为贫血，伴有网织红细胞减少和骨髓红细胞前体数量减少。病毒感染（腮腺炎、EB病毒、细小病毒B19）以及典型的肺炎和细菌性败血症；药物（氯霉素、青霉素、苯巴比妥、苯海拉明）；抗红细胞抗体；免疫缺陷；胸腺瘤；恶性肿瘤可引起继发性红系发育不全。

急性红细胞生成障碍发作可能伴随多种病毒感染。在这种情况下，循环网织红细胞数量显著减少（低于0.1%），血清铁含量升高。骨髓中红细胞前体细胞数量减少。这些发作通常会停止，不会留下任何后遗症。最常见的是，继发性红细胞发育不全是由细小病毒B19引起的。

对于所有婴儿，诊断红细胞减少症都需要进行以下研究：

1. 血清抗体含量IgM和IgG（母婴）。
2. 血清中的病毒 DNA。
3. 骨髓中的病毒 DNA。

这些研究可能有助于区分细小病毒 B19 感染引起的红细胞减少症和其他原因引起的红细胞减少症。

继发性红细胞减少症的治疗应消除病因——停药、治疗原发疾病或进行胸腺切除术。如果检测到抗红细胞抗体，则需使用皮质类固醇；如果皮质类固醇无效，则需使用免疫抑制剂（环磷酰胺或硫唑嘌呤）。如果存在免疫缺陷，细小病毒感染可能是慢性的，则需静脉注射免疫球蛋白。

获得性再生障碍性贫血

获得性再生障碍性贫血的临床表现因造血功能完全或选择性损害而异。与遗传性贫血不同，获得性再生障碍性贫血患者没有先天性发育异常，儿童的身心发育不会改变，骨龄与出生年龄相符。

完全性再生障碍性贫血的特征是出血性、贫血性和感染性脓毒症综合征的组合。血小板减少引起的出血综合征表现为皮肤和粘膜、结膜上多发性瘀斑和瘀点，复发性鼻腔、牙龈、子宫、胃肠道和肾脏出血，注射部位出血。此类患者的直接死亡原因通常是重要器官出血。红系胚芽的损害导致贫血综合征的发展，患者会出现全身无力、食欲下降、头晕、疲劳加剧、皮肤和粘膜苍白、指甲指骨，心血管系统的变化：心脏边界扩大、音调低沉、心动过速、不同强度的收缩期杂音、可能出现期外收缩、呼吸困难。白细胞减少症可导致感染性脓毒症综合征：易合并任何部位的感染，以及皮肤和黏膜的溃疡性坏死性病变。其特征是严重的感染，不仅由致病菌引起，还可能由机会性病原体和真菌引起。淋巴结、肝脏和脾脏未肿大。红系精子选择性损伤时，仅表现为贫血综合征。

该疾病的所有症状都可能表现出来，并且或多或少会加剧。

再生障碍性贫血的血液学改变包括中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数低于1.5 x 10 ⁹ /升）、贫血（血红蛋白<110克/升）、血小板减少症（血小板计数<100 x 10 ⁹ /升）以及与贫血严重程度不符的网织红细胞减少症。骨髓造影显示细胞数量急剧减少，髓系和红系细胞减少，淋巴细胞增多程度不一，巨核细胞缺失。在再生障碍性贫血进展缓慢的患者中，活跃的造血区域——“热袋”——可能持续存在很长时间。穿刺活检显示造血平台急剧下降 - 脂肪骨髓占主导地位，造血元素由残留的红细胞和髓系细胞生成灶代表，巨核细胞实际上检测不到。

根据严重程度，获得性再生障碍性贫血可根据骨髓穿刺活检数据，根据血细胞减少、网织红细胞增多和骨髓残留细胞的深度进行分类。国际再生障碍性贫血研究小组制定的再生障碍性贫血严重程度标准——“Kamitta标准”——适用于：

1. 1 µl 中粒细胞计数少于 500 个；
2. 1 µl 中的血小板计数少于 20,000 个；
3. 网织红细胞计数低于 40,000/µl（或校正正常血细胞比容后低于 1%）。

如果上述血液参数中的任意两项同时存在，且伴有细胞减少，则可诊断为重度再生障碍性贫血。如果血液学综合征符合重度再生障碍性贫血的标准，但粒细胞计数低于200/1微升，则诊断为超重度再生障碍性贫血。所有其他情况均被诊断为非重度再生障碍性贫血。

获得性再生障碍性贫血的鉴别诊断主要与急性白血病、巨幼细胞性贫血、脾功能亢进综合征、肿瘤骨髓转移等进行。

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