原发性硬化性胆管炎 - 病因

原发性硬化性胆管炎的病因尚不清楚。在原发性硬化性胆管炎中，胆道系统的所有部分都可能参与慢性炎症过程，并伴有纤维化，导致胆管闭塞，最终导致胆汁性肝硬化。胆管不同部位的受累情况各不相同。疾病可能局限于肝内或肝外胆管。随着时间的推移，小叶间胆管、间隔胆管和节段胆管会被纤维索取代。门管区（1区）最小胆管受累称为胆管周围炎或小胆管原发性硬化性胆管炎。

近70%的原发性硬化性胆管炎患者会同时出现非特异性溃疡性结肠炎，以及罕见的区域性回肠炎。然而，在10%-15%的非特异性溃疡性结肠炎肝损害病例中，硬化性胆管炎患者约占5%。胆管炎的发生可能早于结肠炎发生长达3年。原发性硬化性胆管炎和非特异性溃疡性结肠炎很少具有家族性。携带HLA系统A1、B8、DR3、DR4和DRW52A单倍型的个体对这些疾病更敏感。携带DR4单倍型的肝炎患者病情进展更快。

存在免疫调节紊乱的征象。循环中未检测到或检测到低滴度的组织成分抗体。至少三分之二的病例可检测到核周抗中性粒细胞胞质抗体。肝移植后这些抗体不会消失。这些抗体可能与发病机制无关，而是一种附带现象。此外，血清中可检测到针对结肠和胆管上皮产生的交叉反应肽的自身抗体。原发性硬化性胆管炎可合并其他自身免疫性疾病，包括甲状腺炎和1型糖尿病。

循环免疫复合物含量可能增加，其消除可能减少。补体交换加速。

细胞免疫机制也受到破坏。血液中T淋巴细胞数量减少，但在门管区数量增加。血液中CD4/CD8淋巴细胞比例升高，B淋巴细胞的绝对数量和相对数量也增加。

目前尚不清楚这些免疫转变是否代表原发性自身免疫性疾病或继发于胆管损伤。

在某些感染（例如隐孢子虫病）和免疫缺陷状态下，肝脏中也发现了类似的胆管造影和组织学变化。这支持了原发性硬化性胆管炎具有传染性的假设。如果该假设成立，人们可能会认为原发性硬化性胆管炎与非特异性溃疡性结肠炎的频繁并发是菌血症的结果，但这尚未得到证实。细菌废物可能很重要。当将抗炎细菌肽引入实验性结肠炎大鼠的结肠时，观察到胆汁中细菌肽含量增加以及胆管周围炎的发展。此外，在具有肠道盲袢形成遗传倾向的大鼠中，菌群失调会导致肝损伤，表现为胆管增生和纤维化以及 1 区炎症变化。最后，在兔子的门静脉中引入杀死的非致病性大肠杆菌微生物会导致肝脏发生部分类似于人类胆管周围炎的变化。

在溃疡性结肠炎中，肠上皮的通透性增加，促进内毒素和有毒细菌产物渗透到门静脉并进一步进入肝脏。

感染理论无法解释为何并非所有原发性硬化性胆管炎病例都能检测到非特异性溃疡性结肠炎，以及为何疾病的严重程度并非取决于结肠炎的严重程度。此外，为何原发性硬化性胆管炎可以先于结肠炎发生，为何抗生素无效，以及为何直肠结肠切除术后病情没有改善，这些都尚不明确。

病理形态学. 以下病理形态学变化是原发性硬化性胆管炎的特征：

• 肝内和肝外胆管壁非特异性炎症和纤维增厚，管腔狭窄；
• 炎症浸润和纤维化局限于胆管炎性壁的浆膜下层和粘膜下层；
• 严重纤维化的门管区胆管增生；
• 大部分胆管被堵塞；
• 肝细胞出现明显的胆汁淤积、营养不良和坏死性变化的迹象；
• 晚期--胆汁性肝硬化的特征性表现。

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