硬皮病与肾损伤 - 原因

硬皮病的病因尚未得到充分研究。目前，环境因素在该病的发展中起着重要作用。不利的内外因素（感染、受凉、药物、工业和家用化学品、振动、压力、内分泌失调）似乎在具有遗传易感性的个体中起着诱发该病的作用。在硬皮病患者中，通过检测某些组织相容性抗原（HLA A9、B8、B35、DR1、DR3、C4A 等）证实了遗传易感性。

硬皮病的发病机制主要包括三个环节：免疫功能受损、微循环障碍和纤维化。系统性硬皮病患者皮肤和内脏器官中富含胶原蛋白的细胞外基质过度积聚，是免疫、血管和纤维化机制共同作用的复杂发病过程的最终阶段。淋巴细胞、单核细胞、血小板、内皮细胞和成纤维细胞产生的细胞因子、生长因子和其他介质确保了这些机制的相互作用。近年来，免疫紊乱在系统性硬皮病血管损伤和纤维化发展中的作用已得到证实。

• 免疫功能障碍。不同临床类型的系统性硬皮病患者中，各种自身抗体的检出率较高，包括特异性抗体——血管生成抗体、抗拓扑异构酶抗体（曾称为aHm-Scl-70抗体）、抗RNA聚合酶抗体以及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA抗体）、抗内皮细胞抗体等。系统性硬皮病特异性自身抗体与临床表现和疾病遗传标记之间的关联性已发现，提示某些HLA抗原的携带与各种抗体的合成以及该疾病不同亚型的形成相关。因此，研究发现，弥漫性皮肤型系统性硬皮病中的抗RNA聚合酶自身抗体与肾脏损害的高发性和不良预后相关，且ANCA在慢性肾衰竭患者中更常被检测到。
• 微循环障碍。微循环障碍在系统性硬皮病的发病机制中起着重要作用。其机制基于小动脉内皮损伤，导致血管痉挛、血小板活化、血管内凝血形成以及肌内膜细胞增生。这些过程的最终结果是血管收缩和组织缺血。内皮细胞活化的原因既可以是免疫介导的损伤（细胞因子、抗体），也可以是非免疫因素（循环蛋白酶、氧化脂蛋白等）的影响。
• 纤维形成受损。血管异常先于纤维化发生。内皮细胞在损伤后会释放介质，这些介质可能激活血管周围成纤维细胞。系统性硬化症患者的成纤维细胞会合成过量的纤连蛋白、蛋白聚糖，尤其是I型和III型胶原，从而导致纤维化。在内皮损伤部位激活的血小板会释放促进纤维化的生长因子。因此，系统性硬化症中的过度纤维形成并非原发性疾病，而是细胞因子和其他介质对动脉内皮细胞、肌内膜细胞和成纤维细胞共同作用的结果。内皮损伤、血管内凝血和血管痉挛导致的组织缺血会加重纤维化。系统性硬皮病微循环床的结构变化是器官表现的基础：皮肤、心脏、肺、胃肠道、肾脏的病变，在大多数情况下决定疾病的预后。

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系统性硬皮病的病理形态学

系统性硬皮病的肾脏病理基础是中、小口径肾动脉的损伤。形态学变化随血管病变的严重程度和程度而不同。

急性硬皮病性肾病患者，肉眼可见肾脏大小正常，表面光滑。在慢性损伤的基础上发展为急性肾衰竭时，肾脏表面可能呈颗粒状，伴有出血斑点和多发性梗死。显微镜下可检测到两种类型的急性血管损伤：

• 水肿、粘液肿胀和内膜细胞增生，主要发生在小叶间动脉，较少发生在弓状动脉；
• 包括入球小管和出球小管以及肾小球毛细血管在内的纤维蛋白样坏死，与恶性动脉高血压中发生的变化难以区分。

这两种损伤都会导致受累血管管腔显著狭窄，红细胞的聚集和碎裂也加剧了这一过程，反映了血栓性微血管病的发生发展。血管急剧狭窄会导致灌注组织缺血。慢性血管病变的表现包括动脉内膜弹力纤维增生、外膜纤维增厚和小动脉硬化。

在重症急性硬皮病肾病的发展过程中，不仅血管发生变化，肾小球也发生变化。可观察到肾小球门或毛细血管腔内局灶性或弥漫性纤维蛋白血栓、系膜血管溶解和JGA细胞增生。

肾小球的慢性变化以肾小球硬化为特征，类似于在血管内血液凝固和肾小球缺血发生的疾病 - 溶血性尿毒症综合征和恶性动脉高血压中观察到的疾病。

系统性硬皮病除了血管和肾小球改变外，还可见肾小管间质改变。在急性硬皮病肾病重症病例中，肾小管皮质梗死伴实质坏死；在轻症病例中，则为小管群梗死。慢性肾小管间质损伤的表现为肾小管萎缩、纤维化和间质淋巴细胞浸润。

系统性硬皮病的临床类型及肾脏损害的发病机制

硬皮病肾病是一种肾脏血管病变，由肾内血管阻塞性损伤引起，导致器官缺血，表现为动脉高血压和不同程度的肾功能障碍。系统性硬皮病的肾脏损害有两种形式：急性和慢性。

• 急性硬皮病肾病（同义词 - 真性硬皮病肾、硬皮病肾危象）是系统性硬皮病患者在没有其他肾病原因的情况下发生的急性肾衰竭，并且在大多数情况下伴有严重的、有时是恶性的动脉高血压。
• 慢性硬皮病肾病是一种低症状病理，其基础是肾血流减少，随后导致干细胞因子（SCF）减少。在疾病早期，可通过内源性肌酐清除率（雷伯格试验）或同位素方法进行判断。SCF减少通常伴有轻微或中度蛋白尿、动脉高血压，并常伴有慢性肾衰竭的早期体征。

两种硬皮病肾病的发病机制中，血管结构和功能性疾病都起着主要作用。真性硬皮病肾患者，即使在没有严重高血压的情况下，也经常会出现明显的弥漫性急性病理形态学改变（动脉内膜粘液肿胀、小动脉纤维素样坏死、毛细血管内肾小球血栓形成、肾梗死）。中度肾衰竭、高血压或蛋白尿患者有时可出现局灶性急性改变。慢性改变，如动脉内膜硬化、小动脉硬化、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，是进展缓慢的硬皮病肾病患者的特征性表现，临床表现为稳定的肾衰竭、中度蛋白尿，伴或不伴高血压。在患急性硬皮病肾病且肾功能尚未完全恢复的患者中也可以观察到类似的变化。

除了导致血管管腔狭窄的结构性改变外，肾小动脉痉挛也会导致肾缺血，加重肾内血流紊乱。在硬皮病肾病患者中，器官内血管的功能性血管收缩被认为是全身性雷诺氏综合征的局部肾脏对应症状。该现象的机制尚不完全清楚，但多项研究证实，受寒时会出现肾性雷诺氏综合征，这表明交感神经系统发挥着重要作用。

RAAS 的激活在系统性硬皮病的肾脏病理发生中起着至关重要的作用。在真性硬皮病肾患者中，在病程开始时以及在慢性硬皮病肾病患者的中度动脉高血压中，血浆肾素水平就已经升高。这一事实，加上 ACE 抑制剂对系统性硬皮病的明显积极作用，证实了 RAAS 参与肾血流中断的假设。这种影响的机制可以表示如下。肾血管的功能性血管收缩与其结构性变化叠加，导致肾脏灌注受损。由此导致的 JGA 缺血伴有肾素分泌增加和血管紧张素 II 过量形成，这反过来又引起全身和局部肾血管收缩，加重现有的疾病。因此，硬皮病肾病中 RAAS 的激活是一种次要现象，但它对肾脏病理学中血管收缩和血管损伤的恶性循环的形成有着重要贡献。

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